,第五章 病例对照研究,Case-Control Study,学习要点：,1.病例对照研究的基本原理和定义。 2.病例对照研究影响样本含量的因素 3.病例对照研究样本人群的确定原则 4.病例对照研究的主要类型 5.病例对照研究资料分析（成组比较、配对、分层） 6.病例对照研究中常见的偏倚。,第一节 概 述 1病例对照研究的原理：,过 去 现 在 调查方向 OR 暴露比 人数 暴 露 疾 病 a + c ad/bc + ,研究 人群,b,d,b/d,a/c,a/（a+c）,c/（a+c）,=,b/（b+d）,d/（b+d）,=,2定义： 病例对照研究是选定患有某病和未患该病的人群，分别调查其既往暴露于某个（或某些）危险因子的情况及程度，并进行比较，以判断某因素与该病有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。 危险因子 能影响人群发病率变动的内外环境因素,3特 点：,（1）属观察性研究。 （2）设立对照组 （3）逻辑方向由“果”求“因”。时间是回顾性的 （4）可广泛地探索病因。 （5）不能确证暴露与疾病的因果关系。,4病例对照研究的用途：,（1）病因研究，可用于病因研究的各阶段 病因了解不确切时 广泛性探索， 已对病因形成假说 深入验证。 （2）评价筛检效果。 （3）探讨治疗的副作用。 （4）估计医院感染所造成的损失。,第二节 病例对照研究的类型,一、病例与对照不匹配（成组比较法） 要求对照组人数病例组人数外，无其 它限制和规定。,二、病例与对照匹配,1.频数匹配（成组匹配） 对照组和病例组在某些特征或变量的构成比例一致， 2个体匹配 一个病例配1-M个特征与变量一致的对照者，组成一个分析单位。11匹配时称为配对，1M比例匹配时称匹配或配比。,3匹配因素的选择,匹配的因素必须是已知或怀疑是混杂因子 被研究的因素，即可疑病因不能作为匹配因素 匹配过头（over-matching）把不应该匹配的因素进行匹配，不仅增加了工作难度，而且该因素可能就是所研究疾病的一个危险因子，由于匹配的因素不参与分析，而导致丢失了信息，使研究因素和疾病之间的关联减弱或消失。,三、病例对照研究的衍生类型 （一）巢式病例对照研究,1.概念 是在队列内套用病例对照研究的一种设计，其研究对象是在队列研究的基础上确定的，以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配一个或多个对照，组成对照组。但是其研究方法和分析方法仍与病例对照研究相同。此种研究设计尤其适合于研究因素包括有复杂的化学或生化分析的前瞻性研究。,2.巢式病例对照研究的特点,1）暴露资料在疾病诊断前收集，选择偏倚和信息偏倚小 2）病例与对照来自同一队列，可比性好 3）可计算发病率。统计和检验效率高于病例对照研究 4）样本量小于队列研究，节约人、物力， 5）符合因果推论要求，论证强度高。,3.巢式病例对照研究步骤,1.确定研究队列人群 2.收集队列内每个成员的相关信息和生物标本。 3. 预定期间的随访 4.确定随访期内发生的某疾病全部病例组成病例组 5.为每个病例抽取一定数量的对照组成对照组。 6.对以前收集的两组成员相关生物标本进行必要的化验。 7.统计分析，计算发病率、RR等,（二）病例-队列研究,1.概念 是以队列中所有随访的病例作为病例组，从整个队列中采用随机或分层随机抽样的方法，抽取一定比例的样本作为对照组，然后用一定的统计方法比较分析两组资料，以探索影响疾病发生、疾病生存时间、预后等的因素。是将队列研究和病例对照研究相互交叉、融合两者优点后而形成的设计方法。,2.巢式病例对照研究和病例-队列研究的比较,1.对照的选择方法和选择时间不同： 2.在控制回忆偏倚和选择偏倚方面病例-队列和巢式病例-对照设计相同 3.巢式病例对照优势为 资料分析有成熟的统计方法可用，病例-队列研究优势为操作较为方便。,第三节 实 例,一、年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠服用己烯雌酚的关系 二、巢式病例对照研究在通气相关肺炎危险因素调查中的应用 三、橡胶职业接触与肺癌关系的病例队列研究,应用实例： 巢式病例对照研究在通气相关肺炎危险因素调查中的应用,摘要 目的 研究通气相关肺炎(VAP)的致病危险因素。方法 采用巢式病例对照研究的方法，对58例确诊为通气相关肺炎(VAP)的病例，按同科室、同性别、年龄相同或相近(5岁)，入院时间相同或相近(2周)(OR=6.89)、有颅脑外伤(OR=6.60)、频繁更换呼吸机接头插管(OR=6.44)、应激性溃疡预防用药(OR=5.52)、住院时间长(1月)(OR=4.31)为VAP发生的独立危险因素。结论 VAP的发生是多因素综合作用的结果，且证明存在胃咽下呼吸道的逆行感染途径。,在我国医院感染病例中，下呼吸道感染的发病率居于首位是医院感染死亡的首要原因。导致下呼吸道感染的危险因素很多，但以有呼吸道侵入性操作(如气管切开、气管插管)患者的发病率最高，占所有下呼吸道感染的60%，被称为通气相关肺炎(VAP)。故对VAP致病危险因素的研究至关重要。经典的病例对照研究有不易选择对照，资料不易齐全或精确，易产生回忆偏倚，论证强度较低等问题。而队列研究也存在研究样本大、随访时间长、易失访、费用高等不足。采用巢式病例对照研究的优点是收集资料在先，选择、调查偏倚较小；研究样本较队列研究小，节约人力物力；符合因果推论要求，论证强度高。 1 材料与方法 1.1 研究对象的选择 1996年12月1997年7月，选择3所附属医院的脑外科、神经内科、胸外科、五官科行气管切开或气管插管的住院患者作为研究对象。其中气管切开(或插管)时间48h者未纳入研究。 1.2 诊断及分组 肺部感染的诊断采用保护性双套管标本刷(PSB)采集下呼吸道分泌物，按全国医院感染监控中心制订的医院内获得性支气管肺感染,诊断标准进行诊断2。自患者行气管切开(或插管)之日，即行PSB刷采样等细菌学检查，同时采集血、痰、胃液等标本 以后每隔23日采集1次，直至出现肺部感染为止。将诊断为肺部感染的病例归为病例组，未出现感染者按同科室、入院时间相隔1周、性别相同、年龄相近(5岁)、基础病(原发病)病情相同或相近的条件选择对照组。 1.3调查内容 选择吸烟史、基础病病情等20多种可能的危险因素作为调查内容。 1.4 统计方法 采用美国CDC提供的Epiinfo软件和第四军医大学统计教研室提供的SPLM统计软件包，对所调查的各因素进行单因素分析量效关系分析及多因素条件性Logistic回归分析。 结 果 2.1 单因素分析 2.2多因素Logistic回归分析 2.3 剂量效应梯度分析,应用实例 橡胶职业接触与肺癌关系的病例队列研究,1.研究对象：1972年上海市中山医院对某橡胶厂职工进行缺血性心脏病普查，参加者共1598人(男934人，女664人)作为队列成员，并从1973年1月1日始随访至1995年12月31日，期间死亡共475人，失访49人，死亡诊断按医院的死亡证明，并通过上海市肿瘤登记中心的记录和各医院的病历进行死因核查。其中死于原发性肺癌者共51人，在计算机内用完全随机的方法按20%的比例抽样，从该队列1549人中共抽出311人，约20.1%，这个样本加上未被抽样的病例人数，就构成了分析所用的队列子集，其中，样本含9例肺癌病例，302名对照，加上42名样本外的肺癌病例，这个队列子集共353人。,2.工种和职业接触定义： 按各工种对可疑致癌物接触的程度进一步划分和归类。总结出五类主要化合物接触的工种，即(1)亚硝胺接触为主，包括胶鞋、内胎、硫化；(2)芳香胺接触为主，为炼胶、胶鞋、硫化；(3)滑石接触为主，为内胎、炼胶、机修；(4)碳黑接触为主，为炼胶、机修、胶鞋；(5)溶剂接触为主，为成型、内胎和机修。 3.调查内容：随访开始时，对队列成员调查了职业史、家庭经济状况、吸烟、被动吸烟、饮茶、饮酒、家庭燃煤(气)等项目。在多因素分析中，将其编码为指示变量形式。 4.方法：病例队列数据采用准似然估计相对危险度进行分析。,第四节 病例对照研究的实施,一、明确研究目的，提出假设： 通过查阅文献和描述性研究，提出研究假设选题。 二、制定研究设计,三、病例与对照的来源与选择,（1）病例选择 选择原则：应选择无偏样本。 入选标准：尽量使用通用标准，标准要客观、严格、统一。 病例来源： 医院（方便，代表性差，可产生选择偏倚） 社区（代表性好，工作量大）。 新发病例所提供的信息较为准确,（2）对照选择,目的： 为比较病例组的暴露情况和暴露量提供一个基准。 选择原则： 来自产生病例的总体人群，经相同诊断为不患所研究 的疾病。 对照来源： a 医院其它病人（但不能患与欲研究因子有关的疾病）。 b病例周围的人。（家人、同胞、同事、邻居） c 社区健康人群中随机抽样（代表性好，工作难度大）。,四、样本含量的估计,1.估计原则： 保证所得结果有统计学意义所需的最小样本数 2.影响样本含量的因素 被研究因素在对照人群中的暴露率（率越高样本越小）。 估计该因素造成的相对危险度（RR）或暴露比值比（OR） OR越大样本越小。 需要达到的检验显著性水平，=0.01样本大于=0.05。 要求的把握度1- 把握度要求越高样本越大。,3.样本量计算方法 查表法 公式法,五、资料的收集,问卷调查、采样化验、实地查看、查阅档案等,第五节 病例对照研究的资料整理与分析,一、资料整理： 核对、分组、归纳、数量化。 二、数据分析 （一）描述性统计 （1）一般特征描述 （性别、年龄、职业） （2）资料的均衡性检验,（二）推断性统计,检验病例与对照组暴露率有无差异x2检验 推断某因素对疾病效应的大小RR、OR表示 依据资料类型不同有不同的推断性统计方法。 成组资料 资 料 配对（比）资料 分级资料按暴露剂量的不同分级,成组匹配,不匹配，不分层,不匹配，分层,（1）成组比较法资料的分析,列表： 暴露 疾 病 病例 对照 合计 + a b a+b=n1 c d c+d=n2 合计 a+c=m1 b+d=m2 a+b+c+d=N,暴露差异的显著性检验： 可用四格表的2检验或校正的2检验公式 查2界值表，得P0.05或0.01，以表示暴露与结局有无联系，但联系得强度如何，要计算OR,暴露与疾病的关联强度,OR值的意义：从0 正数， OR=0.91.1， 暴露与疾病无关联或无影响。 OR1， 正关联，暴露为危险因素。 OR = 0.7 0.9；1.2 1.5 弱联系 OR = 0.4 0.7；1.5 3.0 中度联系 OR 3.0 强联系,OR值95%可信区间：,由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此应该估计其可信区间。即可按一定的概率（称为可信度）来估计总体的OR在哪个范围，这个范围就叫OR的可信区间，其上、下限的数值称为可信限。通常采用95%的可信度，即OR值有95%的可能在某数 某数之间。按Miettinen法，OR可信区间估计公式为：,（2）1:1配对资料的分析,列表：配对资料是由病例与对照结合成对子，分析结 果不应将对子拆开，列表时各栏数字为对子数 病 例 对 照 有暴露 无暴露 合 计 有暴露 a b a+b 无暴露 c d c+d 合 计 a+c b+d a+b+c+d,显著性检验：,四种情况：a为病例组和对照组均有暴露，d为病例