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人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药 磺胺类和甲氧苄啶抗菌药 硝基呋喃类和硝基咪唑类,喹诺酮类抗菌药,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点:抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物,尤其第三代喹诺酮类药物(氟喹诺酮类)。,1. 第一代药物: 萘啶酸(1962年合成) 目前已不用(属淘汰之列)。 2. 第二代药物:吡哌酸(1974年合成) 抗菌活性比萘啶酸高,对肠杆菌科细菌作用强,对部分绿脓杆菌有效,不良反应较少。 主要用于尿路和肠道感染。,【发展概况与分代】,3. 第三代药物:诺氟沙星,氧氟沙星,依诺沙星,环丙沙星等 自1979年合成诺氟沙星(norfloxaein) 以来相继合成了为数众多的含氟的喹诺酮类衍生物,为临床提供了具有广阔应用前景的一系列新产品。 对各种肠杆菌科的细菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌抗菌作用强,对革兰阳性菌也有一定作用,但对厌氧菌作用不理想。 4. 第四代药物:加替沙星,莫西沙星,吉米沙星等 特点:抗菌谱广,抗菌作用强,对需氧菌、厌氧菌均有效。,各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分 代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括:口服F,药物血浓和组织中浓度,t1/2,【构效关系】,基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,【构效关系】,C6引入氟抗菌活性5-100倍,与DNA回旋酶的亲和性2-17倍,如全部氟喹诺酮类。 N1引入环丙基抗菌活性,对衣原体、支原体作用,如环丙沙星等。 C7引入哌嗪环抗铜绿、金葡,如诺氟,环丙,【构效关系】,C7引入甲基哌嗪环口服F, 穿透力,如氧氟、左氧氟。 C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性,如洛美-、氟罗-。 C8引入氯或氟抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星 甲氧基取代C8的氟或氯光敏反应,如莫西沙星。,【作用机制】,1、主要机制: 抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制,杀灭细菌。 (1)对G-菌:DNA回旋酶(gyrase) (2)对G+菌:拓扑异构酶(topoisomerase)IV,2、其他可能机制: 诱导DNA的SOS修复,引起DNA错误复制,从而造成基因突变,导致细菌死亡 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶,使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分,最终导致细菌产生溶菌 抗菌后效应,【作用机制】,DNA回旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋,导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(22),作用于正超螺旋: 亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity) 亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 亚基封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性,问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制?,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶,而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶,喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制,故喹诺酮类对细菌的选择性高,而对人体的不良反应少。,?,拓扑异构酶的作用,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶,可在 DNA 复制时将环连缠绕的子代DNA解环连,拓扑异构酶IV,解环连,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡,(),【耐药性】,特点: 本类之间有交叉耐药性,与其他抗菌药物之间无交叉耐药。 耐药菌: 金葡菌,肺炎球菌,大肠埃希菌,粪肠球菌 机 制: 1、DNA回旋酶变异(gyrA突变所致)或拓扑异构酶变异,降低对药物的亲和力; 2、外膜通透性降低;如:OmpF缺失。 3、外排体系增强(外排泵)。,【体内过程】,吸收:PO吸收良好,血药浓度高。但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等使F。 分布:血浆蛋白结合率低,穿透性好,分布广泛:肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓,脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。 代谢与排泄:氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星约80%以上以原形经肾脏排出。,【抗菌作用】,抗菌性质:广谱、杀菌 抗菌谱: 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用; 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好; 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用(第4代抗厌氧菌作用最强)。,1、呼吸系统感染: (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选莫西沙星,或+万古霉素; (2)支原体、衣原体、军团菌感染: 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染: 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,【临床应用】,2、肠道感染及伤寒: 菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎:首选 伤寒、副伤寒:首选氟喹诺酮类/头孢曲松,【临床应用】,【临床应用】,3、泌尿生殖道感染: (1)对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效; (2)淋病:首选环丙-、氧氟-、内酰胺类 (3)铜绿假单胞菌性尿道炎:首选环丙沙星,4、其他 骨骼系统感染 包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染 皮肤软组织感染 包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染,【临床应用】,【不良反应】,1、胃肠反应:环丙、氧氟、培氟-易引起。 2、中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用 机制: Quinolones抑制-氨基丁酸(GABA)与受体结合。 Quinolones抑制茶碱类代谢。 NSAID使Quinolones对GABA抑制增强,3、皮肤反应及光敏反应: 28%(司氟、氟罗、洛美 最多见;莫西-无,左氧氟-极低)。 表现:皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等,偶致过敏性休克。,【不良反应】,4、软骨损害: (1)幼龄动物负重关节软骨损害。 (2)儿童用药后出现关节肿痛。 (培氟、氟罗-多见;诺氟、环丙-无); 5、其他: 肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。,【不良反应】,第一个用于临床的氟喹诺酮类药; 抗菌谱广,抗菌作用明显比吡哌酸强,对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性。 为口服制剂:口服易受食物影响,空腹服血药浓度明显升高(23倍),以尿、粪药物浓度较高。 主要用于:肠道和泌尿生殖道感染,淋病。 因对骨组织有影响,故孕妇、哺乳期妇女、儿童不用。,常用氟喹诺酮类药物的特点,诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸),1、高效、广谱抗菌药,目前喹诺酮类中体外抗菌活性最强者。对一些氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药菌株也有效。对多数厌氧菌不敏感。 2、主要用于:各系统感染 3、不良反应:可诱发跟腱炎和跟腱断裂,老年人和运动员甚用;其他同诺氟沙星。,环丙沙星(ciprofloxacin),1、高效、广谱抗菌药,与环丙沙星相似,另外对沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。 2、口服吸收快而完全,分布广,尿中、胆汁中浓度高(胆汁中为血中7倍)。 3、主要用于敏感菌引起的感染: (1)呼吸道感染,尿路及肠道感染。 (2)皮肤软组织感染,盆腔感染。 (3)结核病,应和其它抗结核药合用。 4、不良反应:同环丙沙星,氧氟沙星 (ofloxacin, OFLX),抗菌活性比氧氟沙星强,对厌氧菌、支原体及军团菌有较强的杀灭作用。 口服吸收完全,生物利用度接近100%, 应用:敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。 不良反应是第三代喹诺酮类中发生率最低者,主要是胃肠道反应,左氧氟沙星(levofloxacin),德国Bayer公司研制开发, 1999.9德国首先上市,我国2002年上市。 1、高效、广谱; 2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强; 3、不良反应发生率低,几乎无光毒性。,莫西沙星 (moxifloxacin),对幼年动物可引起软骨的损害,所以儿童、孕妇不宜用,哺乳妇服药期间停止哺乳。 可引起中枢神经不良反应,故有癫痫、惊厥史者不宜用。(与阻断中枢GABA和受体结合有关)。 过敏反应:药疹、红斑、光敏反应等,特别是接触 日光部位,应避免阳光直射,以免发生光敏性皮炎。 不与抗酸药合用:降低生物利用度(环丙沙星、氟秦酸等可降低5090%)。这是由于抗酸药的Mg2+、Al3+与喹诺酮类药物形成络合物所致。 可抑制茶碱类、咖啡因、抗凝血药代谢。,用药注意,第二节 磺胺类药物和甲氧苄啶,氨苯磺胺分子中有一个苯环,一个磺酰胺基(N1上)和一个对位氨基(N4上)。 抗菌作用与磺酰胺基和对位氨基密切相关,对位上游离氨基是抗菌活性必须的基团,构效关系,4,1,基本结构:对氨基苯磺酰胺,1、对位氨基必须保持游离状态,才有抗菌作用。如取代其中一个氢原子,药效大大减弱,必须在体内恢复游离对位氨基后才能发挥作用。 例如:琥珀酰磺胺噻唑(SST),酞磺胺噻唑(PST),必须在体内游离,恢复游离氨基后才能发挥作用。 2、磺酰胺基上的氢被取代,抗菌作用增强,根据这一原理,合成了许多具有抗菌作用的磺胺药,如SD,磺胺甲基异恶唑。 3、磺酰胺基一个氢原子(R1)被杂环取代可获得口服易吸收的磺胺药:SD,磺胺异恶唑等。 4、对位氨基上一个氢原子(R2)被取代可得到口服难吸收的磺胺药, 如柳氮磺胺吡啶。,1. 肠道易吸收的磺胺类(全身应用的磺胺药) 根据血浆半衰期又分为 短效类:血浆半衰期不足 28小时(磺胺异恶唑,SIZ) 中效类:血浆半衰期在 1017小时(磺胺嘧啶,SD) 长效类:血浆半衰期在 3048小时以上(磺胺多辛),2. 肠道不易吸收的磺胺药(主要用于肠道感染) SASP(柳氮磺胺吡啶),3. 外用的磺胺药:SD-Na(磺胺醋酰钠) SD-Ag(磺胺嘧啶银),分 类,抗菌谱广,对多数G+菌及G-菌都有抑制作用。 1、G+菌:溶血性链球菌,肺炎球菌。 2、G-菌: 脑膜炎球菌,淋球菌,鼠疫杆菌等 3、痢疾杆菌,大肠杆菌,变形杆菌,沙眼衣原体,放线菌,疟原虫等也有效。 4、SMZ(新诺明)对伤寒杆菌有效。 SML(磺胺脒隆)与SDAg 对铜绿假单胞菌有效。,抗菌作用,对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸,只能利用PABA和二氢蝶啶合成二氢叶酸,再经二氢叶酸还原酶形成四氢叶酸,参与核酸代谢。 磺胺药与PABA化构相似,可相互竞争二氢叶酸合酶,从而组止敏感菌二氢叶酸的合成,最终影响核酸的合成,达到抑菌的目的。,抗菌机制,细菌产生更多PABA,导致磺胺类药物竞争力降低; 细菌二氢叶酸合酶发生改变,对磺胺类药物亲和力下降。 细菌改变叶酸合成途径,直接利用外源性叶酸
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