妊娠期妇女的用药安全探讨,重医附属大学城医院药学部,妊娠期用药安全的重要性,1,妊娠期药代动力学特点,2,3,妊娠期药物危害分级系统,4,妊娠期药物影响因素,5,妊娠期药物的应用,一、妊娠期用药安全的重要性,妊娠期妇女用药的普遍性,美国一项调查显示，65.2%妊娠特有疾病和72.1%妊娠合并症的妇女使用过药物 8% 的妊娠期妇女因癫痫、哮喘等慢性疾病需要长期药物治疗，因无安全的替代药物，或者不能突然撤药以免造成更严重的后果等原因 ，妊娠期妇女仍需使用可能有致畸性的药物 调查研究显示，79% 的妊娠期妇女使用过对胎儿影响不明的药物,触目惊心的药害事件,50年代 孕激素（黄体酮）治疗习惯性流产，女婴外生殖器男性化 60年代 沙利度胺事件 20世纪最大的药物灾难！ 70年代 孕期服用己烯雌酚治疗先兆流产，女孩青春期患上了阴道癌,上世纪全世界共发生17起重大药害事件，其中3起是关于孕妇用药！,怎么用？,药物使用决策需要考虑临床上和个人因素，潜在益处、耐受性、母亲疾病以及可行治疗方案对胎儿的影响，需评估风险和益处！,用不用？,用什么？,二、妊娠期药代动力学特点,可能影响药动学的妊娠母体主要生理改变,吸收 Absorption,分布 Distribution,代谢 Metabolism,排泄 Elimination,妊娠期妇女由于生理机能的一系列改变，药物代谢动力学随之发生改变。,妊娠期妇女药动学变化,经口给药的吸收 吸入给药的吸收,药物吸收,胃排空时间 肠蠕动 依赖胃排空速率和肠蠕动速率的药物 胃酸分泌 胃内PH 弱酸性药物 弱碱性药物,潮气量 吸入给药的吸收 应适当调整用药剂量,血容量 药物与血浆蛋白的结合,药物分布,妊娠期妇女药动学变化,血容量 红细胞增加相对较少 血液被稀释 水溶性药物分布容积增加，在靶器官可能达不到有效血药浓度，给药的初始剂量应随分布容积增加和增大。,血容量 血浆蛋白被稀释，造成生理性血浆蛋白浓度下降5-10g/L，使药物分布容积增大 激素竞争血浆蛋白结合位点，使血浆蛋白结合率高的药物游离药物量明显增加，如地西泮、普萘洛尔等 由于药物的分布容积增加且游离药物易清除，游离药物的浓度通常保持不变。,妊娠期妇女药动学变化,某些高水平激素影响肝药酶活性，药物代谢加快或减慢 胆汁淤积,药物代谢,苯妥英钠的羟化过程加快，茶碱代谢受抑制 高雌激素水平使胆汁淤积，药物排出减慢，从而肝清除速度减慢，因此需要格外谨慎具有肝毒性的药物使用。,心排血量和肾血流量增加 胆囊排空时间延长,药物排泄,妊娠期妇女药动学变化,心排血量增加30-50%，肾血流量增加25-50%，肾小球滤过率增加50%，经肾小球滤过而排泄的药物，如青霉素类、硫酸镁排泄速度显著加快 妊娠高血压综合征患者的肾功能受到损害，药物排泄减慢、减少，易造成药物在体内的蓄积 胆囊排空时间延长，经胆汁分泌、从粪便排泄的药物，如利福平，排泄速度减慢,三、妊娠期药物影响因素,妊娠期药物对胎儿的影响,胎儿与母体的血液循环是完全分开的，所有物质的交换皆经由绒毛的渗透作用完成，这种独立的血液循环可进行物质交换，称为胎盘屏障。,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性 高脂溶性药物易通过，低脂溶性药物不易通过 药物的分子量 分子量小于500的药物容易通过 药物的解离程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快 与蛋白的结合力 血浆蛋白结合率高的药物不容易通过 胎盘血流量 胎盘组织或血流量的改变对药物转运有影响,四、妊娠期药物危害分级系统,妊娠期用药分级制度的建立,为了保障妊娠期安全用药，许多国家实行了妊娠期用药分级制度。,1978年，瑞典最先实行了妊娠期用药分级制度 1979年，美国于引入了该制度 澳大利亚参考瑞典和美国，于1989年建立了这种制度 欧洲许多国家，如荷兰、瑞士、德国、丹麦等也先后引入了妊娠期用药分级制度,A,B,C,D,X,动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道,对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道,对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要超过危害时可考虑应用,证实对胎儿有危害，孕妇应该禁止使用,证实对胎儿无不良反应的药物,FDA妊娠用药分级,FDA妊娠用药分级的局限性,FDA妊娠用药分级，主要根据在美国批准新药时提供的信息，偶尔更新小部分内容，大部分内容基本不变 随着经验增加，许多X类别药物在妊娠期并非绝对禁忌，而多种C类或D类有明确的人类致畸作用或经常有严重的胎儿不良反应 系统过于简化，对药物的风险评定过于简单，无法有效且完整涵括妊娠、生产、授乳各时期的药物风险变化 系统未指出药物对于女性与男性生殖系统潜在的风险,怀孕与哺乳期标示规则(Pregnancy and Lactation Labeling Rule, PLLR),PLLR系统于2015年6月30日正式生效，旧系统彻底废除 自 2001 年 6 月 30 日后上市的药物，将逐步更改为此标示方法，但非处方药不在此规范内 新式的 PLLR 标示法包括三个小节：妊娠期、哺乳期、对女性和男性生殖系统影响。每个小节都会有风险概要、支持性数据的讨论，与协助医护人员开立处方与咨询决策的相关信息，如果缺乏可指引决策的数据，则须加以说明,PLLR-妊娠期,以文字资料取代简化的字母分级，能提供详细的资料让医护人员开立处方，并提供决策的资讯，让整个怀孕期间用药更为安全。,五、妊娠期药物的应用,提倡单剂，减少联合用药,提倡使用老药，避免使用新药,提倡使用小剂量，避免使用大剂量,参考妊娠分级、PLLR选择更加安全的药物,应用明确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠,妊娠期用药基本原则,妊娠期抗感染药物的应用,最常用且相对安全的抗菌药物,青霉素类 从肾排泄，血胎盘屏障穿透力不高；考虑蛋白结合力。 青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、氯唑西林 头孢菌素类 最适合孕妇使用的抗菌药物，过敏反应率低，尚无致畸报道。 头孢唑林、头孢呋辛钠、头孢哌酮钠、头孢曲松 大环内酯类 抗菌谱似青霉素类，适用于青霉素类过敏患者。 红霉素、阿奇霉素,妊娠期抗感染药物的应用,可按需选用的抗菌药物,林可霉素类 抗菌谱似红霉素，属抑菌剂，对胎儿毒性小，无致畸影响。 林可霉素、克林霉素 多粘菌素类 可缓慢通过胎盘；有肾毒性，只在铜绿假单胞菌感染时考虑。 多粘菌素E、多粘菌素B 抗真菌药 局部用药 制霉菌素、克霉唑,妊娠期抗感染药物的应用,妊娠期慎用禁用的抗菌药物,氨基糖苷类 具有较大耳毒性及肾毒性，易透过胎盘屏障，妊娠期忌用。 氯霉素 可抑制骨髓造血功能，易透过胎盘屏障在胎儿体内蓄积中毒。 四环素类 易进入胎儿血循环，有潜在致畸作用 磺胺类 易透过胎盘屏障，易引起新生儿黄疸；孕妇禁用。 氟喹诺酮类 可抑制软骨生长，整个孕期应用都有危险，应避免使用。 甲硝唑 对细菌有致突变作用，故对人类可能有危险，妊娠早期禁用。,妊娠期抗感染药物应用原则,青霉素、红霉素总体安全性好 氨基糖苷类应避免使用，如病情需要，需在血药浓度监测条件下应用 氟喹诺酮类、磺胺类、四环素、氯霉素、甲硝唑禁用 没有绝对安全的抗菌药物，应尽量避免用药，尽量选择安全范围大的药物,妊娠期特有肝病的药物治疗,2016年美国胃肠病学院临床指南：肝脏疾病与妊娠,妊娠剧吐患者除静脉补液、补充多种维生素、纠正脱水及电解质紊乱外，应合理使用止吐药物。,妊娠剧吐的药物治疗,妊娠剧吐的治疗始于预防，研究发现，受孕时服用复合维生素可能减少因呕吐需要的医疗处理，因此，推荐孕妇前3个月服用复合维生素方案，可能降低妊娠剧吐的发生率及其严重程度。,妊娠剧吐的药物治疗,妊娠肝内胆汁淤积症,IHCP的一线治疗药物是熊去氧胆酸(UDCA)，剂量为10-15mg/kg母体 质量。孕妇和胎儿对UDCA的耐受性良好。FDA妊娠分级为B级。 UDCA可增加胆盐排出泵的表达，增加胎盘胆汁转运蛋白，可矫正胎儿血清胆汁酸的模式，且在羊水和脐带血中的蓄积很少。 UDCA在控制瘙痒方面较考来烯胺或地塞米松更为有效。由于IHCP时胎儿早产率较高，如有必要也可应用地塞米松，以促进胎儿在分娩前的肺脏成熟。 脂肪吸收不良可导致脂溶性维生素缺乏，需要给予补充。,先兆子痫和子娴的药物治疗,子痫前期的治疗基本原则是休息、镇静、解痉，有指征地降压、利尿，密切监测母胎情况，适时终止妊娠。,HELLP综合征的药物治疗,密西西比大学发明的“密西西比治疗方案”常被用作HELLP综合征孕妇的标准处理方案。,糖皮质激素 硫酸镁 收缩压控制,新的循证医学回顾研究发现，虽然地塞米松能显著改善血小板计数，但孕妇HELLP综合征的发病率和病死率或围产期婴儿的死亡风险无明显改善。建议在侵入性操作时补充血小板至40000/L。,