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,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 quinolones 磺胺类药物 sulfonamides 其他合成抗菌药物,喹诺酮类药物,第一代 萘啶酸(1962,已弃用) 第二代 吡哌酸(1974) 第三代(含“F”) 1980年上市 诺氟沙星(1979) 培氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星,药 动 学,吸收:吸收迅速、完全,除诺氟沙星外,其 余吸收率80% 分布:组织穿透性好,分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑(氧氟、环丙、培氟) 达治疗浓度 代谢与排泄:差异较大(见表),抗菌作用(第三代),1、抑菌谱广 G-菌:大肠、痢疾、伤寒、变形 淋球强;绿脓(环丙、氧氟) G+菌:金葡、链球敏感 分枝:(环丙、氧氟、左氧氟、司帕) 支原体、衣原体、立克次体敏感,2、机制: 抑制细菌DNA回旋酶(G-菌),拓扑异构酶 ( G+菌)干扰DNA复制(主),杀菌剂,形 成,正超螺旋,DNA断裂,(-),A,B,C,D,封闭,负超螺旋,(-),1.与DNA回旋酶A亚基结合 G(-),抑制DNA回旋酶,阻碍DNA复制,导致细菌死亡,作用机制,2.与拓扑异构酶IV G(+),解环连,3、耐药性:存在交叉耐药,有增长趋势 机理 回旋酶基因突变:药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 (通道蛋白的改变或缺失) 菌体内药浓 主动排出机制,临床应用,敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染: 淋病奈瑟菌性尿道炎,宫颈炎:环丙 、加替、 氧氟沙星首选 铜绿假单胞菌性尿道炎:环丙沙星首选 细菌性前列腺炎 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒,3、呼吸道感染 (肺炎球菌、支原体)肺部及支气管感染 左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星+ 万古霉素 耐药肺炎链球菌感染首选 4 、TB:氧氟、环丙、左氧、司氟(帕)沙星(二线药) 5 、绿脓:氧氟、左氧氟、环丙沙星 6 、其他 骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎(氧氟、环丙、培氟),不良反应,1、胃肠道反应 2、中枢神经系统 兴奋症状:焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作(0.5%),可逆。 阻断了GABA受体所致 P416 3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎(尤为皮肤 蓄积者,如洛美沙星、司帕沙星) 4、软骨损害 引起骨关节病(动物实验),儿童可致 关节痛、水肿。,药物相互作用,1、Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度,避免同服 2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发 生率 3、孕妇、哺乳期妇女禁用;不宜常规用于儿童,常用药物特点,诺氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸) 第一个含“F”喹诺酮类 F为3545%,血浓度较低 主用于肠道、尿路感染,亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染,疗效一般,环丙沙星(Ciprofloxacin),F为60%80%,仅比诺氟高,比其他喹诺酮低。 抗菌作用:对G-杆菌最强:如大肠、痢疾、流 感、 绿脓等,对多数厌氧菌无效 应用: 耐药G-杆菌感染:胃肠道、泌尿道、呼吸道、 骨关节及皮肤 软组织感染,第二线治疗伤寒及 抗TB药 不良反应:诱发跟腱炎和跟腱撕裂。,氧氟沙星(Ofloxacin,氟嗪酸),分布广:肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺 抗菌作用:比诺氟沙星强(一般菌) 应用:泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、 眼科感染等 治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药 不良反应:诱发跟腱炎和跟腱撕裂。,左氧氟沙星(Levofloxacin) 1、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟,作用强,为氧氟沙星(消 旋体)的2倍 3、不良反应少.,洛美沙星(Lomefloxacin),特点:1、生物利用度高(90100%) 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长,存在PAE, 1次/d 4、光敏反应发生率较高,氟罗沙星(Fleroxacin,多氟沙星),特点:1、抗菌谱广:除一般敏感菌外,对厌氧 菌,支、衣原体强 2、体内抗菌活性强,(氧氟、环丙) 3、生物利用度高(近100%) 4、t1/2长,1次/d 应用:似氧氟,去TB,加厌氧菌,支、衣原体 感染,司帕沙星(Sparfloxacin,司氟沙星),特点:1、抗菌活性及抗菌谱 (1)对G+菌作用强(葡萄球、链球环丙), 对MRSA高浓度抑制 (2)对支原体、衣原体强;分支杆菌有效 2、t1/2长(17.6 h),1次/d 3、应用(1)敏感菌(含厌氧菌)及耐药菌 (2)支原体、衣原体感染 (3)第二线抗TB药 4、不良反应 光敏性皮炎,第四代喹诺酮类,莫西沙星(moxifloxacin) 克林沙星(clinafloxacin),特点:1、对G-菌、厌氧菌具有高活性,优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对MRSA有效 4、不良反应少,共同特点,1、抗菌作用 (1)抗菌谱广:G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌(环丙、氧氟等) (2)作用机制独特,与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 (3)PAE较长 2、给药途径广(口服、注射均可) 3、生物利用度较高,通透性较好 4、不良反应较小,磺 胺 类 药 物,Sulfonamides Prontosil, 1935,对氨基苯磺酰胺,磺胺甲噁唑,磺胺嘧啶,分 类,1、用于全身感染的磺胺(易吸收) 短效(t1/2 10 h):磺胺异噁唑(SIZ) 4次/d 磺胺二甲嘧啶(SM2) 4次/d 中效(10-24 h):磺胺嘧啶(SD) 2次/d 磺胺甲噁唑(SMZ) 2次/d 长效( t1/224 h ):磺胺多辛(SDM) 1次/3-7d 2、用于肠道感染的磺胺:柳氮磺吡啶(SASP) 3、外用磺胺 磺胺米隆(SML) 磺胺嘧啶银(SD-Ag),抗菌谱较广(多数G+、G-菌),敏感:溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌(链霉素首选) 次敏:G-杆菌:大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒(SMZ)、 绿脓(SML、 SD-Ag) 沙眼衣原体 疟原虫(SDM) 无效:G+杆菌;立克次体、螺旋体、支原体,选择性:SD脑膜炎球菌 SMZ伤寒 SDM疟原虫(麻风、结核) SML、SD-Ag绿脓,作用原理 抑制二氢蝶酸合酶 抑制核酸合成,PABA,磺胺类,二氢喋酸,二氢喋酸 合酶,应用注意 1.为慢效抑制剂,必须足量足程,首次加倍 2.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产 物PABA的影响,使磺胺药效下降,故 在局部感染应清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用. 3.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小.,4、耐药性(交叉)?,临 床 应 用,1、 脑部感染: 流脑 首选SD 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 诺卡菌脑膜炎、脑脓肿 2、呼吸道感染 选用中、短效 如SD,SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ,SMZ+TMP,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP 5、外用(1)创面感染(化脓、绿脓)、烧伤 SML,SD-Ag(后者强、刺激性小、 兼有收敛作用) (2) 眼部感染 SA 6、疟疾预防 SDM(防疟片2号:SDM+乙胺嘧啶),不良反应,1、肾损害:在酸性尿中易形成结晶,刺激肾, 致结晶尿、血尿、管型尿,以SD 多见 (1)多饮水:大于1.5l/d 尿量、 药浓 (2)碱化尿液(NaHCO3);预防结晶尿 (3)老年、肾功能不全慎用 2、过敏反应:皮疹、固定型药疹、药热等, 注意用药史,3、造血系统:粒细胞,血小板,再障, 缺G-6-PD可致溶血性贫血 4、消化系统:恶心、呕吐,饭后服减轻 5、神经系统:头晕、乏力,优点:1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效:流脑(SD) 伤寒(SMZ+TMP) 3、使用方便(口服制剂),稳定性强,缺点:1、不良反应较多:肾损害,过敏 2、抗菌活性不高,易耐药且存在交叉 耐药性,磺胺类共性,甲氧苄啶(trimethoprin, TMP),特点:1、抗菌谱:与磺胺相似 2、机制:抑制二氢叶酸还原酶,与磺胺 合用协同增效 (SD+TMP,SMZ+TMP),PABA,磺胺类,二氢喋酸,二氢喋酸 合酶,TMP,3、应用:与磺胺合用,不单用 (1)呼吸道(2)流脑(3)泌尿道 (4)伤寒 4、不良: (1)大剂量、长疗程:可致叶酸缺乏症可逆 性血细胞减少,巨幼红细胞贫血 (2)动物实验可致畸(鼠)、孕妇禁用,SMZ与TMP合用的药理学基础,药动学相似 抗菌机制相似 扩大抗菌谱 延缓耐药性的产生,硝基呋喃类(抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒 性大),呋喃坦啶(furadantin) 尿药浓度高,用于尿路感染 呋喃唑酮(furazolidone,痢特灵) 难吸收(仅 5%),肠炎、菌痢、溃疡病 呋喃西林(furacillin) 内服毒性大,仅外用。烧伤湿敷创面, 中耳炎、鼻炎,二、甲硝唑,DNA 抗阿米巴作用 抗滴虫作用 抗贾第鞭毛虫作用 抗厌氧菌作用,思考题,SMZ和TMP合用的意义及机制是什么? 试述喹诺酮类抗菌作用机制。,
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