新药的评价与临床试验,周亚滨,新药的评价基础 新药的临床试验,新药的评价基础,新药是指我国未生产过的药品。已产生的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂。,新药的定义,1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 3、中药材的代用品。,中药新药的分类,4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。,8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。 10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,新药评价的目的和意义,1、历史教训，切莫忘记 1953年，欧美国家用非那西汀杰热镇痛药，引起肾功能衰竭者达2000多人。 19591962年，西德、英国、加拿大和日本等17个国家用反应停造成12000多名婴儿产生“海豹”畸形。 含马兜铃酸的中药（关木通、广防己、青木香等）引起肾毒性。,2、现实需要，迫在眉睫 生产乱 销售乱 使用乱 假劣泛滥 3、学科发展，意义深远,新药的药学评价,1、新药的原料药研究 化学结构的确证 规范化的命名 理化性质的研究 合成路线的优选 中试生产阶段 质量研究 稳定性研究,2、新药的制剂学研究 剂型确定 制剂命名 生物利用度试验 稳定性试验 3、新药质量标准的研究,新药的临床前药理学评价,1、主要药效学研究 2、一般药理学研究 3、药代动力学研究 4、作用机制研究,新药的临床前毒理学评价,1、急性毒性试验 2、长期毒性试验 3、特殊毒性试验 4、其它毒性试验 5、非临床优良实验研究规范（GLP）,实验药理学研究的评估,1、新药药效学异同性研究 2、新药毒性异同性研究 3、新药药物代谢动力学异同性研究,新药的临床试验,临床试验的定义,临床试验指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。,期临床试验：（最初/药代动力学） 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。,药物临床试验的分期,受试对象：是少量（10-100例）正常成年健康自愿 者，通常为男性。 目的：观察药物在人体内的作用机制 。 作用： 评估药物到达具疗效的血药浓度范围的时间和持续时限及其与效应间的对应关系，从而尝试测定药物耐受范围和最大耐受剂量，据此帮助拟订合理的给药方案。 观察血药浓度和不良反应的关系、确定不良反应种类和范围、毒性和可能受影响的器官等。,最大耐受剂量制定方法是观察受试者接受各个不同剂量时的反应。 生物利用度研究药物的活性成分被生物吸收进入血循环的速度和程度，用以评价药物有效性和安全性的重要参数。,直接在病人身上进行（如治疗爱滋病或癌症的化疗药物）：征集最少数量病人，给予没有活性药物成分、低剂量或过高毒性剂量的药物 目的：找出新药最大耐受剂量；确定可能受毒性影响的器官；确定毒性的范围、持续时间和逆转性。观察可能的功能。,期临床试验：（试验疗效/安全性） 随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。,受试对象：患有确立的适应症的患者。 目的： 观察最大耐受剂量以下的剂量范围，找出具最佳疗效、没有或可接受的副作用的相应剂量范围，进而确定最佳剂量，以及评价效果。 考虑治疗可行性。,期临床试验（新药报批之前） 扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。,受试对象：适应症患者、特殊人群。 目的： 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。,期临床试验：（产品被批准注册上市销售之后） 新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。 目的：进一步了解安全性和疗效等的详细资料、收集长期安全性数据、附加的剂量讯息、其他未被发现的适应症等等。,各期临床试验的目的,药物临床试验机构（临床药理基地）,临床药理基地是经过国家药品监督局审核，人力资源和仪器设备均达到特定认可水平的医院，并确定其任务为：开展新药的临床药理研究、新药临床研究咨询和评价、已生产药品的临床在评价。,药品临床试验质量管理规范（GCP）简介,1、GCP的定义 药品临床试验质量管理规范是有关药品临床试验的全过程包括方案设计、组织、实施、监视、审核、记录、分析、总结和报告的标准。,2、GCP的宗旨 （1） 保护受试者的安全、健康和权益。 （2） 保证临床试验结果的准确性和可靠性。,3、GCP的重要作用 （1）在临床研究中，受试者得到适当的保护。 （2）所有的研究均具有良好的科学依据，设计合理。 （3）研究过程规范合理，记录完整、真实，分析结果可靠。 （4）提高临床研究的质量和研究项目的竞争力。 （5）有利于管理部门的监督。 （6）有利于提高医疗水平，开展临床医药学知识。,4、GCP的基本原则 （1）受试者的权益、安全和健康应是首要的考虑，并应胜过科学及社会的利益。 （2）一种试验药物应有充足的临床及非临床资料来支持提出的临床试验。 （3）临床试验应具有良好的科学性，并应在试验方案中明确、详细地描述。 （4）临床试验的实施应与已被机构审查委员会或独立伦理委员会给予批准或同意的试验方案相一直。,（5）给予受试者医疗保障，以及为受试者做出医疗决定是合格的医生。 （6）每位参与实施试验的人员均应在教育、培训和经验方面具有资格来完成其任务。 （7）应在每位受试者参加试验前获得其自愿给出的知情同意。 （8）全部临床试验资料应以能确保其被准确报告、解释及核对的方式来记录、处理和保存。,（9）应对可识别受试者的保密性记录进行保护，并遵从现行管理法规中有关隐私权及保密性的规则。 （10）试验用药应依据现行的药品质量管理规范（GMP）进行生产、管理和保存。应根据被批准的试验方案使用试验用药。 （11）应建立并实施能够确保试验各方面质量的程序系统。,5、GCP的基本内容 （1）对保护受试者的有关规定： （2）对有关各方人员的资格和职责的规定： （3）对试验全过程的标准化要求： （4）对试验资料及文件管理的要求： （5）对临床试验的质量保证体系的要求：,6、我国GCP的内容概要 （1）临床试验前的准备与必要条件 （2）受试者的权益保障 （3）试验方案 （4）研究者的职责 （5）申办者的职责 （6）监查员的职责 （7）记录与报告 （8）数据管理与统计分析 （9）试验用药的管理 （10）质量保证 （11）多中心临床试验,7、GCP中的名词含义,临床试验 多中心临床试验 试验方案 研究者手册 知情同意 知情同意书 伦理委员会,协调研究者 研究者 申办者 监查员 稽查 视察 病例报告表,试验用药品 不良事件 严重不良事件 不良反应 标准操作规程 设盲 合同研究组织,临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。,多中心临床试验：是指由多位研究者按照同一试验方案在不同地点和单位同时进行一种药物的临床试验。,试验方案：叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。,研究者手册：是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。,知情同意：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。,知情同意书：是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。,伦理委员会：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,协调研究者：在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。,研究者：在实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。在多中心临床试验中，由一名主要研究者对临床试验的实施总负责，并作为各试验中心间的协调人。,申办者：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。,监查员：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。,稽查：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。,视察：药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。,病例报告表：指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。,试验用药品：用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。,不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。,严重不良事件：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。,不良反应：是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。,标准操作规程：为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。,设盲：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配。,合同研究组织：一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。,药物临床试验的基本原则,遵循伦理道德原则 符合科学性原则 遵守GCP与现行法律规范,受试者的权益保障,（一）知情同意 1、知情同意的基本要素 （1） 必要信息； （2） 充分理解； （3） 完全自愿； （4） 书面签署。,2、知情同意的内容 试验的研究性质； 试验的目的； 试验的内容与方法。 预期的受益和风险。 受试者的义务和不便。 告知受试者可能被分配到试验的不同组别。,目前此种疾病的其他诊治方法，及每种方法可能的受益和风险，以便受试者更好地做出选择。 告知受试者参加试验是自愿的，受试者可以拒绝参加或在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响。 试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。 如果出现可能影响受试者参加试验意愿的信息，受试者或其法人代表人将会及时得到通知。,试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。 如果出现可能影响受试者参加试验意愿的信息，受试者或其法人代表人将会及时得到通知。 受试者个人资料的保密原则。 试验费用、补偿和保险。 必要时研究者可以终止受试者的试验而不必得到受试者的同意。 进一步了解有关试验和受试者权益的信息及发生试验相关伤害时的联系人等。,除了上述告知的信息外，还包括如下项目： （1）临床试验名称； （2）受试者信息，包括临床试验中心名称或编号、病人编码、病人姓名； （3）受试者申明条款； （4）在受试者发生问题，或需要咨询有关问题时的负责医生的姓名和联系电话； （5）病人签字及日期的位置； （6）研究者签字及日期的位置； （7）需要时，见证人签字及日期的位置。,3、签署知情同意书过程 （二）伦理委员会的组成与职责 我国GCP要求伦理委员会由医药学