马越鸣 上海中医药大学,第三章 药物代谢动力学,学习药物体内过程及其动态变化的规律和药代动力学的基本概念，从而掌握体内过程的影响因素，加深对药物体内动态规律及药代动力学参数的理解和制定临床合理用药方案的认识。,学习指南,简单扩散的影响因素 药酶诱导与抑制及其意义 基本的药动学参数及其意义,学习指南,药物代谢动力学,概述 药物的跨膜转运 药物体内过程 药代动力学基本概念,概 述 药物代谢动力学，简称药代动力学或药动学（PK） （drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK） 体内过程（简称ADME）： A-吸收(absorption ) D-分布(distribution ) M-代谢(metabolism ) E-排泄(excretion )过程， 定量描述药物体内过程动态变化的规律。,第一节 药物的跨膜转运,药物的跨膜转运 被动转运 简单扩散 膜孔扩散 易化扩散 主动转运 膜泵转运 膜动转运,简单扩散规律,弱酸性药物,弱碱性药物,药物转运体,第二节 药物体内过程,也称药物处置(drug disposition)。 药物转运(transportation of drug)：吸收、分布及排泄 代谢过程也称生物转化(biotransformation)。 消除(elimination),吸收(absorption)： 指药物从用药部位经跨膜转运进入全身血液循环的过程。 药物吸收的快慢依次为：吸入舌下直肠肌内注射皮下注射口服皮肤。,吸收(absorption)途径 消化道吸收：口腔、胃、小肠及直肠 注射部位吸收 呼吸道吸收 皮肤和黏膜吸收,吸收影响因素 药物的理化性质 药物剂型与制剂 首关效应(firstpass effect ) 机体因素 吸收环境,分布(distribution)： 指血液中的药物随血液循环、经跨膜转运到达组织脏器的过程。 影响因素 药物-血浆蛋白结合 体液的pH 器官血流量 屏障现象：血-脑屏障、胎盘屏障 组织亲和力 药物转运体,代谢(metabolism)：又称生物转化，是指药物在体内发生的化学变化。 药物代谢反应 相代谢：氧化、还原、水解 相代谢：结合反应,代谢(metabolism) 主要部位是肝脏 代谢酶 专一性酶：单胺氧化酶、胆碱酯酶 非专一性酶：相代谢酶和相代谢酶系统,细胞色素P450酶：肝脏混合功能氧化酶系中最主要的酶 RH+NADPH+H+O2ROH+H2O+NADP,人肝参与药物代谢的CYP酶,代谢影响因素 遗传因素 外源性化学异物：药酶的诱导和抑制 生理因素 疾病状态,代谢影响因素 药酶的诱导：药物等外源性化学异物使肝药酶的合成增加或活性增强，从而使药酶代谢能力增强的现象 药酶的抑制：药物等外源性物质使肝药酶的合成减少或活性降低，从而使药酶代谢能力减弱的现象,排泄(excretion) 是指血液中的药物及其代谢物被排出体外的过程，也是药物最后彻底消除的过程。 途径 肾脏排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收 胆汁排泄 乳腺排泄 其他,第三节 药代动力学基本概念,在药代动力学研究中，常测定血药浓度动态变化，并选定速率方程进行分析，计算药代动力学参数，从而定量描述药物在体内动态变化的规律，为临床制定用药方案提供依据。,体内过程-血液-药效,浓度-时间曲线,给药途径与浓度-时间曲线,吸收速率与浓度-时间曲线,ABC,吸收与浓度-时间曲线,分布与浓度-时间曲线 房室模型 一室开放模型 二室开放模型,消除与浓度-时间曲线,BA,消除与浓度-时间曲线 一级动力学（恒比消除） 零级动力学（恒量消除） 非线性动力学,基本药代动力学参数 吸收参数-生物利用度(bioavailability,F) 通常用曲线下面积（area under the time concentration curve，AUC）反映体内药物的相对量。,基本药代动力学参数 吸收参数-生物利用度(bioavailability,F),两种制剂药-时曲线比较,基本药动学参数 分布参数-表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd或V) 表观分布容积指体内药量按血药浓度计算所需的体液量，其为体内药量与血药浓度的比值，单位为L或L/kg。,消除参数-半衰期(elimination half-life, t1/2) 半衰期指血药浓度降低一半所需要的时间，单位：h或min 清除率：指单位时间中有多少毫升液体中的药量被清除，即在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，单位为ml/(minkg),多次用药浓度-时间曲线 稳态浓度(steady state plasma concentration, Css) 等量等间隔给药浓度-时间曲线 负荷量与维持量给药方案浓度-时间曲线,等量等间隔给药浓度-时间曲线,负荷量与维持量给药浓度-时间曲线,分析药酶诱导与抑制的意义。 某些化学物质能提高肝药物代谢酶的合成或活性，从而提高代谢的速率，此现象称酶的诱导。具有肝药酶诱导作用的化学物质称药酶诱导药。酶的诱导作用可产生：治疗效果减弱：经代谢灭活的药物由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致血浆药物浓度降低，从而使治疗效果减弱。经代谢活化的药物由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致活性代谢物浓度提高，使治疗效果增强，甚至引起毒性反应。 酶的抑制是指某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，使其代谢药物的速率减慢。酶的抑制作用可产生：治疗效果减弱：在体内活化的药物经酶抑制剂作用后，代谢减慢，作用减弱，治疗效果减弱；使治疗效果增强：对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后，代谢减慢，作用增强，甚至引起毒性反应。,思考题,参考答案：,2. 药代动力学参数在指导临床用药的意义。 生物利用度指导评价药物吸收率、指导剂型改革和控制制剂质量；分布容积对推算体内药物浓度或给药剂量有重要作用；半衰期可用于计算药物从体内清除的时间、多次用药达到稳态的时间和确定多次用药的给药间隔时间和调整给药方案。,参考答案：,药物体内过程特征和动力学规律对于指导临床合理用药具有重要的作用。传统上在新药研发过程中的临床前和临床阶段进行药代动力学研究，但常常因不良的药代动力学性质（如t0.5过长或过短、非线性动力学、吸收差、首过效应高、药酶诱导或抑制引起药物相互作用、毒性代谢物等）导致新药研发的失败，甚至上市后还会被淘汰。国际上在新药研发的早期进行药动学行为的评价、筛选与优化，使得由于药物代谢及其动力学性质被淘汰的研发药物由1991年的近40%下降到2000年的不到10%，极大地提高了新药研发的成功率。因此，在新药发现和研究阶段应该进行早期ADME研究与评价。,相关链接,药物转运体研究在新药研发中发挥着重要作用。阿昔洛韦是最常用的抗病毒药物之一，主要用于治疗疱疹病毒感染，但口服吸收率仅为15%37%。将阿昔洛韦连接上一个氨基酸残基制备成寡肽转运体底物（阿昔洛韦L-缬氨酰酯，称伐昔洛韦），提高生物利用度至67%。伐昔洛韦口服给药后几乎完全代谢为阿昔洛韦，在体内抗病毒作用与阿昔洛韦一致。伐昔洛韦作为前药现在已经成为治疗带状疱疹和生殖器疱疹的一线用药。,