杂质：残留溶剂的指导原则 第 1 页 共 18 页 杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则 1介绍介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。 在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。 杂质：残留溶剂的指导原则 第 2 页 共 18 页 表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性 资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。 2. 指导原则的范围指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制 剂可考虑不检查残留溶剂， 但如果计算结果高于建议水平则应进行检 测， 以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水 平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、 准赋形剂和准 制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如 30 天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。 杂质：残留溶剂的指导原则 第 3 页 共 18 页 3通则通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量” （TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于 描述毒性化合物接触限度的术语。 “可接受的日摄人量” （ADI）是 WHO 及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接 触量” （PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄 人量，以避免与同一物质的 ADI 混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录 1，根据它们 对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或 致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （3）第三类溶剂：低毒性溶剂 对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的 PDE 为 每天 50mg 或 50mg 以上。 3.2 建立接触限度的方法 用于建立残留溶剂的 PDE 方法见附录 3。 用于建立限度的毒理数 据的总结见 Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997. 杂质：残留溶剂的指导原则 第 4 页 共 18 页 3.3 第二类溶剂限度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法方法 1: 使用表 2 中以 ppm 为单位的浓度限度，假定日给 药量为 10g，以方程(1)计算。 方程(1) C(ppm)= PDE：mg天 剂量：g天 这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法 可用于日剂量未知或未定的情况、 只要在处方中所有的赋形剂和原料 药都符合方法 1 给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂 量不超过 10g，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g天，应考虑 用方法 2。 方法方法 2：制剂中的每一种成分不必符合方法 1 的限度。药物中允 许的残留溶剂限度水平， 可根据表 2 中 PDE mg天及已知最大日剂 量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以 认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力 和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。 应用方法 2 时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来， 每 天的总溶剂量应低于 PDE 给定的值。 1000 X PilE 剂量 杂质：残留溶剂的指导原则 第 5 页 共 18 页 下面举例说明如何用方法 l 和 2 来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛 的允许日接触量是 4.1 mg天，因此由方法 1 算出限度是 410PPm； 如现在日最大给药量是 5.0g，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和 计算得到的最大残留乙睛量见下 表： 成分 处方量 乙睛量 日（摄人）量 原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料一 0.9g 400ppm 0.36mg 辅料二 3.8g 800PPm 3.04mg 药物制剂 5.09 728ppm 3.64mg 辅料 1 符合方法 1 限度，但原料、辅料 2 和药物制剂不符合方法 1 限度，而制剂符合方法 2 规定的 4.1mg天，故符合本指导原则的 建议值。 乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量 5 刀 g，制剂中含 两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见 下表： 成分 处方量 乙睛量 日（摄人）量 原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料 1 0.9g 2000ppm 1.80mg 辅料 3.8g 800ppm 3.04mg 药物制剂 5.0g 1016ppm 5.08mg 杂质：残留溶剂的指导原则 第 6 页 共 18 页 此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法 1 也不符合方法 2。生产 厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不能 将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量； 若所有措施均不能降低残留溶剂的水平， 厂方应提供其尝试降低残留 溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告， 并以利弊分析报告证明允 许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。 3.4 分析方法 残留溶剂通常用色谱技术，如用 GC 法测定，如可能，对药典上 规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选用 更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属 性的方法如干燥失重来检查。 残留溶剂的方法论证应遵循 ICH 指导原则： “分析方法论证：定 义和术语”及“分析方法论证：方法学” 。 3.5 残留溶剂的报告水平 制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息， 以符合本指导原则的标准。 以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提供 给制剂牛产商的信息的些例子。供应商应选择以下一项： 仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于 0.5。 仅可能存在第 M 类溶剂，X、Y 全部应低于方法 1 的限度。（这里供应商应将第二类溶剂用 X、 Y来表示） 仅可能存在第二类溶剂 X、Y和第三类溶剂，残留的第三 杂质：残留溶剂的指导原则 第 7 页 共 18 页 类溶剂低于方法 1 的限度，残留的第三类溶剂低于 05。 如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。 “可能存在” 系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺 的溶剂经论证不能全部除尽。 如果第二类溶剂高于方法 1 的限度或第 三类溶剂高于 0.5，应鉴定并定量。 4. 残留溶剂的限度残留溶剂的限度 4.1 应避免的溶剂 因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害， 第一类溶剂在原料 药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗 效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表 1 控制， 1，1，1三氯乙烷因会造成环境公害列人表 1，其限度 1500ppm 是 基于安全性数据而定的。 表 1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用） 溶剂 浓度限度（ppm） 备注 苯 2 致癌物 四氯化碳 4 毒性及环境公害 1,2二氯乙烷 5 毒性 1,1二氯乙烯 8 毒性 1,1,1三氯乙烷 1500 环境公害 4.2 应限制的溶剂 列于表 2 的溶剂， 由于其具毒性， 在制剂中应予限制， 规定 PDE 杂质：残留溶剂的指导原则 第 8 页 共 18 页 约 0.1mg天，浓度约 10ppm。所列值不能反映测定所必需的分析精 度，精度应为方法论证的一部分。 表 2 药品中第二类溶剂 溶剂 PDE（mg/天） 浓度限度（ppm） 乙晴 4.1 410 氯苯 3.6 360 氯仿 0.6 60 环氧乙烷 38.8 3880 1,2二氯乙烯 18.7 1870 二氯甲烷 6.0 600 1,2二甲亚砜 1.0 100 N,N二甲乙酰胺 10.9 1090 N,N二甲基甲酰胺 8.8 880 1,4二恶烷 3.8 380 2乙氧基乙醇 1.6 160 乙二醇 6.2 620 甲酰胺 2.2 220 正己烷 2.9 290 甲醇 30.0 3000 2甲氧基乙醇 0.5 50 甲基丁酮 0.5 50 甲基环己烷 11.8 1180 N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840 硝基甲烷 0.5 50 吡啶 2.0 200 二氧噻吩烷 1.6 160 四氢萘 1.0 100 甲苯 8.9 890 1,1,2-三氯乙烯 0.8 80 二甲苯* 21.7 2170 *通常为 60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和 17%乙基苯。 . 低毒溶剂 第三类溶剂（见表）可能低毒，对人体危害很小。第三类溶剂 包括人们