1利钠肽与心力衰竭【关键词】 利钠肽；心力衰竭随着对心力衰竭（简称心衰）发病机制和病理生理研究的逐步深入，神经体液在心衰发生发展中的作用受到广泛重视。利钠肽（natriuretic peptide）就是近年来倍受关注的因子之一。1 利钠肽的分类及生物学特性1.1 心房利钠肽（antrial natriuretic peptide，ANP）ANP 是一环状 28 个氨基酸多肽，正常主要在心房合成，以 126 氨基酸前激素（proANP1126 ）储存在心房颗粒中，分泌后 proANP1126 被丝氨酸蛋白酶分解为 N 末端片段（由 98 个氨基酸组成）和等摩尔的具有生物活性的 ANP，两片段均存在血浆中，N 末端片段（NANP ）被认为具有 ANP 活性，ANP 经水解和特异受体作用被迅速从循环中清除，NANP 似乎具有更长半衰期，并且检测更稳定，这样，可以从血浆 NANP 来判断心脏 ANP 的分泌。在心衰和心脏容量超负荷时，ANP 和前激素 NANP 分泌均增多，是由于张力增加和心房壁受牵拉导致心脏激素系统活化所致。ANP 水平与左心房压力密切相关。尽管正常成年心室组织几乎不产生 ANP，但在胎儿和新生儿心室组织以及肥厚的心室可发现 ANP。甚至 ANP 水平可能与心脏移植后的中到重度排斥反应有关，在人心脏移植后血 ANP 和 BNP 水平升高。心肌炎时亦发现 ANP 和 BNP 水平升高。动物实验发现，输注小剂量 ANP 可使血压和外周血管阻力降低，但大剂量时使外周血管阻力升高，提示具有压力感受器相反的调节活性。ANP 降低外周血管的交感张力和迷走神经传入活性的阈值，抑制伴随心脏前负荷降低所致的血管收缩和心动过速，这一作用有助于维持一稳定平均动脉血压。转基因鼠具有过度表达编码 ANP 或 BNP 基因，其利钠肽水平与正常鼠比较升高 10 倍，心脏收缩压较对照降低 2030 mm Hg。在肾脏， ANP 和 BNP 提高肾小球滤过， 阻止钠的重吸收，引起利钠利尿，ANP 也引起血管平滑肌松驰，进而导致心室前负荷和血压降低。即使在心室充盈压很低情况下，ANP 可通过抑制交感神经活性影响自主神经。ANP 可破坏肾素血管紧张素 醛固酮轴：输注 ANP 不仅可直接降低肾素、醛固酮的分泌，而且通过抑制血管紧张素的刺激作用间接减少醛固酮的释放。在肾皮质集合管，ANP对抗抗利尿激素作用而抑制水的运输，在内层髓质集合管，ANP 通过刺激 cGMP的生成阻止钠的吸收。在大脑，ANP 产生于脑组织内并在局部起作用，血浆 ANP 透过血脑屏障进入脑组织。输注内皮素（ET） 、抗利尿激素和去甲肾上腺素可引起培养的下丘脑2细胞释放 ANP，而输注血管紧张素却不能。ANP 可直接作用于大脑抑制促肾上腺皮质激素和抗利尿激素的释放，这些作用显示在控制体液和电解质平衡上，中枢和外周的调节是协调一致的。ANP 对大脑的中枢作用甚至包括降低交感神经张力，可能通过增强压力感受器到神经核束的信号调节。因为 A 型利钠肽受体主要分布于第三脑室周围，受体可在中枢和周围与 ANP 结合，调节口渴中枢和盐的摄取。ANP 和 BNP 基因转录以心肌细胞生长为特征，并直接负责胚胎心脏细胞增殖，以及在心肌肥厚时的营养增加。1.2 B 型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）BNP 是在病理生理状态下由心室产生的一种心脏神经激素，可提高左室重量，降低射血分数。BNP 最初是一含 134 个氨基酸肽链，被称为preproBNP，preproBNP 被分解为 proBNP 和 26 个氨基酸序列单肽，108 个氨基酸序列的 proBNP 被成队碱性氨基酸蛋白酶分解形成有活性的 BNP77108 和无活性的 N 末端 proBNP176 蛋白（NTproBNP ） ，NTproBNP 从肾脏排泄，半衰期 2 h，BNP 半衰期 22 min。BNP 首先是从猪脑提取物发现，在人脑中也存在，但较人心室水平低得多。业已发现编码 BNP 的基因位于 1 号染色体上，与 ANP 基因前后排列，两个重要基因仅相隔 8 kb。与 ANP 的作用相似，BNP 具有心血管和肾脏作用。BNP 通过降低心脏前负荷而降低血压，心脏前负荷降低继发于血管内液体移向血管外，将增加静脉容量，这有助于引起利钠反应，从而降低细胞外液体容量。这后一效应由直接作用于肾脏系统和抑制 RAAS 轴所介导。与 ANP 一样，BNP 通过多种机制降低外周血管的交感张力，如抑制儿茶酚胺的释放，抑制中枢神经系统交感传出，抑制抗利尿激素和 ET1 ，缓冲压力感受器，降低迷走神经传入活性阈值，抑制心动过速和血管收缩反射。当给人体输注 BNP 超过正常血浆浓度时将出现利钠和利尿（这种作用不受血压变化的影响） ，血浆肾素和醛固酮浓度降低，并同时抑制血管紧张素引起的醛固酮分泌。药物 HS1421 为利钠肽竟争性拮抗剂，与 A 和 B 受体结合，阻断利钠肽的利尿作用，提高周围血管张力，增加血浆肾素、醛固酮和儿茶酚胺水平。尽管 ANP、BNP 和 CNP 都可在大脑产生，大脑以外产生的 BNP 却不能透过血脑屏障，大脑局部产生的 BNP 的作用可加强身体其他部位 BNP 的作用，如血浆BNP 抑制水、盐摄取效应可被中枢神经系统加强。BNP 已广泛应用于临床成人患者，心力衰竭时 BNP 水平升高与发病率和病死率直接相关，BNP 的检测有助于区别呼吸困难患者的病因，是肺源性如慢性阻塞性肺部疾病，还是心源性如失代偿性心力衰竭。在心脏收缩功能不全和舒张功能不全时 BNP 水平都升高。 Morita及其同事证实急性心肌梗死时 BNP 水平显著升高，并推测 BNP 可反映左室功能不全程度，但在透壁心肌梗死后 14 d 检测 BNP 也与病死率增加的危险有关，而与左室功能无关。在非 ST 段抬高的心肌梗死也有 BNP 水平升高，这对识别心力衰竭患者死亡高度危险性很重要1 。心肌缺血和不稳定心绞痛可导致 BNP 水平升高。在许多成人原发性高血压和左室肥厚患者 BNP 水平升高。对需要左室辅助装置患者 BNP 水平变化进行评定发现，植入左室辅助装置后 BNP 水平降低。在接受心脏移植病人 BNP 水平也升高，这些 BNP 水平升高可能是移植心脏功能适应的3佐证。最后，有建议将检测 BNP 水平作为老年患者左室收缩功能不全的生化筛查指标，但还未被广泛接受。在健康婴幼儿和儿童，出生后血浆 BNP 水平很快升高并达峰值，3 个月时缓慢达到成人水平。生后不久，过渡期循环的改变，导致左室容量增加并诱导BNP 的合成。测定血浆 NTproBNP 在人群的范围从新生儿到青年健康人群和心力衰竭患者，在对照人群，NTproBNP 正常范围是 150430 fmol/mL。测定心力衰竭儿童 NTproBNP 显示其升高超过正常水平，且其升高可反映心衰症状严重程度1 。而且，没有心脏疾病的男性血清 BNP 水平比女性高，老年人群较中年人群明显升高。BNP 的变化没有昼夜规律。在其他疾病情况下也对 BNP 进行了评价，杜兴肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy）患者常规检测 BNP 水平，Kawamura 和 Wago 认为 BNP 水平是川崎病有用的生化指标，并发现川崎病急性期 BNP 水平升高，恢复期降低，当BNP 值超过 50 pg/mL，且与异常心电图改变相关时，被认为是心肌炎的指标。最近，在经导管关闭房间隔缺损前检测 ANP 和 BNP 水平显示，介入治疗前二者水平升高，成功堵闭缺损后二者降至对照组病人基础水平2 。血浆 BNP 也可作为原发性肺动脉高压和其他右室功能不全时的预后预测因子，这些病人 BNP 水平超过正常，特别是随访中 BNP 水平升高与病死率的增加相关。BNP 水平升高与肺动脉高压病人右室功能不全成正比，并被作为原发性肺动脉高压病人血管扩张剂治疗效果的判断指标。与左室收缩和舒张功能衰竭时一样，右心衰竭时 BNP 也升高。Hasegawa 和同事发现，肥厚性心肌病患者血清 BNP 水平较正常病人高，因梗阻和舒张功能不全，BNP 在心室肌细胞水平的表达可能增加，Hayakawa 及其同事对儿科接受阿霉素治疗的肿瘤病人评价 ANP 和 BNP 水平发现，其水平在左室功能不全病人显著增高。据此推测，检测血清 ANP 和 BNP 水平可能更早监测到继发于化疗药物引起的心脏损害。在先天性心脏病方面的资料十分有限，有一些孤立的病例报道和少量研究评价 BNP 在单心室的生理学价值，这些研究提示对容量超负荷心脏进行第一次姑息手术（如 BlalockTaussig 分流）导致 BNP 产生增多，第二次姑息手术减轻心室负荷（如 Glenn 吻合） ，结果 BNP 值在正常范围。类似的结果也见于接受腔肺血管连接（如 Fontan 手术）病人。Yoshimura 及其同事证实在手术后早期，Fontan 手术组病人 ANP 和 BNP 水平明显降低，提示腔肺血管连接抑制这些激素的释放。在需要心肺分流心脏手术的儿童 BNP 和醛固酮升高，术后即降低。恰当应用 BNP 作为有价值的临床诊断指标依靠生物检测的快速和敏感。2000 年美国食品和药品管理局通过床旁检测衡量BNP 水平，多国研究证实对呼吸困难病人心力衰竭的诊断非常有效。2002 年美国食品和药品管理局通过 NTproBNP 全套定量检测，它在准确判断和预测成人和儿童心力衰竭的作用尚待进一步阐明。41.3 C 型利钠肽（CNP）利钠肽家族第三个成员是 1990 年首先发现，与 BNP 一样，CNP 也是从猪脑中分离，它与 BNP 和 ANP 的结构不同，主要表达在中枢神经系统和血管而不是心脏，CNP 主要在局部起作用。已鉴别出两段单独的 CNP 分子，一段 22 个氨基酸蛋白质和一段 53 个氨基酸蛋白质，两者均来自一前 C 型前体，但是 22 个氨基酸蛋白质比 53 个氨基酸蛋白质更具潜力，且前者在中枢神经系统、垂体前端、肾脏、血管内皮细胞和血浆的浓度更高。与 CNP 相互作用的 B 型受体遍布中枢神经系统，主要分布在下丘脑和大脑其它区域，在这里利钠肽抑制精氨酸加压素的释放，并刺激交感神经。与 ANP和 BNP 相比，CNP 没有明显的循环激素功能，它在血管局部起血管扩张剂和血管内皮细胞增殖抑制剂作用，并在中枢神经系统具有许多作用。检测心力衰竭时CNP 水平发现与健康对照没有区别。2 BNP 的治疗作用根据 BNP 的作用推测输入合成 BNP 可能对治疗失代偿心力衰竭有益。从大肠杆菌获得的重组人 BNP 的静脉用奈西立肽（nesiritide）为治疗失代偿心力衰竭的第一个新药，心力衰竭患者输注奈西立肽后导致有益的血流动力学改变，包括动静脉和冠状血管扩张（cGMP 介导） 、抑制 RAAS 和交感神经系统和提高钠的排泄。奈西立肽研究组的研究人员评估了合成 BNP 输注后的效果，在对照研究中比较奈西立肽的使用与标准静脉制剂结果显示，输注合成 BNP 后导致右房压、血管收缩压、全身血管阻力和肺毛细血管楔嵌压均降低，并呈剂量依赖性，也出现心脏指数的提高和心率的改变，但没有统计学差异。总的临床状况改善在低剂量和高剂量组分别达 60%和 67%，而安慰剂组仅为 14%（P0.001） 。低剂量和高剂量组呼吸困难显著改善，分别达 56%和 50%，与安慰剂组比较（P0.001） ，疲乏症状在两组输注合成 BNP 后明显降低，两组血浆醛固酮水平显著降低，血浆去甲肾上腺素水平无明显改变。在输入奈西立肽的病人，使用利尿剂明显减少。奈西立肽也与其他药物治疗进行比较。在成人慢性心力衰竭需要静脉治疗失代偿心力衰竭，低剂量和高剂量输入奈西立肽使 6 个月病死率、再住院发生率均降低。PRECEDENT 试验评估奈西立肽和多巴酚丁胺治疗急性失代偿心力衰竭发现，尽管多巴酚丁胺具有重要变时性和预防心律