1 / 27 人用药品注册技术要求国际协调会人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则三方协调指导原则 新原料药和制剂的稳定性试验 Q1A（R2） 在2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入 ICH进程第四阶段 根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过 意见。在ICH进程第四阶段，最后的草案将推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。 2 / 27 新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R）修订本的注释 本注释的目的是概述这个指导原则相对Q1A（R）的变化，这些变化是因采纳了ICH Q1F,即“在气候带和地区注册申请的稳定性研究要求”这一指导原则而产生的相关内 容，内容包括： 1 在下列章节中,中间放置条件由302/60%RH5%RH改变为302 /65%RH5%RH： 2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况 2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况 2.2.7.3 储藏在半渗透包装容器中的制剂 3 术语-“中间试验” 2 在下列章节中,302/65%RH5%RH可作为长期试验放置条件25 2/60%RH5%RH的合适替代条件： 2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况 2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况 3 在下列章节中,302/35%RH5%RH已作为长期试验放置条件25 2/40%RH5%RH的合适替代条件，相应的计算失水率比值的例子已包括其中: 2.2.7.3 包装在半渗透包装容器中的制剂 中间放置条件可从302/60%RH5%RH切换为302/65%RH5%RH，但 必须清楚记录切换前后的放置条件和切换日期并在注册申请中阐明。 在本修订的指导原则出版三年后，建议在ICH三地区注册申请中包含有在中 3 / 27 间放置条件302/65%RH5%RH试验的全部数据。 新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的稳定性试验 ICH三方协调指导原则三方协调指导原则 1993年10月27日被首次推荐进入ICH进程第四阶段。 1999年10月7日于ICH进程第二阶段被修订， 并于2000年11月8日进入ICH进程第四阶段 被推荐使用。 2003年2月6日在ICH指导委员会会议上，本指导原则被进行第二次修订，并进入第四 阶段,推荐给ICH三方管理当局采纳。 目录 1 介绍 1.1. 指导原则的目的 1.2. 指导原则的范围 1.3. .一般原则 2. 指导原则 2.1 原料药 2.1. 1总则 2.1.2强制破坏试验 2.1.3 批次的选择 4 / 27 2.1.4包装容器 2.1.5质量标准 2.1.6 试验频率 2.1.7 放置条件 2.1.8 稳定性研究承诺 2.1.9 评价 2.1.10 说明书/标签 2.2制剂 2.2.1 总则 2.2.2 光稳定性试验 2.2.3 批次的选择 2.2.4 包装容器 2.2.5质量标准 2.2.6试验频率 2.2.7放置条件 2.2.8稳定性研究承诺 2.2.9评价 3.2.10说明书/标签 3 术语 4 参考文献 5 / 27 新原料药和制剂的稳定性试验 1.介绍 1、1指导原则的目的 本指导原则是ICH QA指导原则的修订版，它规定了在欧盟、日本和美国三个地区注 册申请新原料药或制剂所需的一整套稳定性资料的要求，它不包括到世界其他国家和地区 注册或出口所要求的试验内容。 本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要研究内容，它对实际情况中要 求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足够的科学依据时，也可 使用其他方法。 1、2指导原则的范围 本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不 包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。 对于特殊剂型，其试验样品及试验的特定要求不包括在本指导原则中。 生物技术 / 生物制品的新制剂的指导原则,分别见ICH Q1C和Q5C。 1、3 一般原则 稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响 下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的再试验期或制剂的货架期以及推荐 的贮存条件。 本原则是根据欧盟、日本和美国的气侯条件来选择试验条件的。世界上任何地区的平 6 / 27 均动力学温度可从气侯资料获得，世界可分成四个气侯带。本指导原则仅阐述气侯带 和。已经建立了这样一个原则，即对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料， 只要它与本指导原则保持一致，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方 接受。 2指导原则 21原料药 211总则 原料药稳定性研究是系统性的稳定性评价内容的一个组成部分。 212强制破坏试验 原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物，而这些降解产物又可帮助了解降 解途径和分子内在的稳定性,并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制破坏试 验的类型将取决于各种原料药的性质及其所包含的制剂类型。 强制破坏试验通常仅需对一批原料药进行试验， 它包括温度 （高于加速试验温度10， 如50、60等）、湿度（如 RH 75%或更大）、氧化、光照对原料药的影响；该试验也 应评估原料药在溶液或混悬液状态时，及在较宽pH值范围内对水解的敏感程度。光稳定性 试验是强制破坏试验的一部分，关于它的标准条件在ICH Q1B中讲述。 在强制破坏条件下检查降解产物，对于了解降解途经和建立并论证所使用的分析方法 的有效性是有用的。然而，如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成， 则可不必再做专门检查。 这些研究的结果应整理成文并报告给管理部门。 7 / 27 213 批次的选择 进行正式的稳定性研究，应提供至少三个批次原料药的稳定性资料，这三个申报批次 应是中试规模生产的批次, 其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定 性研究的各批次的样品质量应能代表规模化生产时的产品的质量。 还可提供其他支持性资料。 214包装容器 进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器 中。 215质量标准 质量标准就是一系列的试验、分析方法和建议认可的限度要求，在ICH的Q6A和Q6B 中阐述。此外，对原料药降解产物的控制要求在Q3A中阐述。 稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化的、可能影响其质量、安全性和/或有效性的 项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性。应采用经验证能指示稳定性的分 析方法。稳定性研究是否需重复及重复程度取决于验证研究的结果。 216试验频率 对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。对建议的再试验期至少 为12个月的原料药，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每 6个月一次，以后每年一次，直到建议的再试验期。 在加速试验放置条件下为期六个月的研究中，至少进行包括初次和 末次的3个时间点 （如0、3、6月）的试验。根据研究开发的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化限 8 / 27 度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。 当加速试验结果产生了显著变化，则应进行中间放置条件试验。建议进行为期12个月 的研究，其中至少包括初次和末次的四个时间点（如0、6、9、12.个月）的试验。 2.1.7放置条件 一般，原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行考察，以考察其热稳定 性，必要时也考察其对湿度的敏感性。选择的放置条件和研究时间的长短要充分考虑到的 贮藏、运输及其使用的整个过程。 申报时的长期试验应至少包括 三个批次的至少12个月的试验，并应继续考察足够的 时间以涵盖建议的再试验日期。当管理当局要求时，在注册申请评价期间积累的其他资料 也应呈报。从加速试验和必要时进行的中间试验放置条件下得到的数据可用于评价短期偏 离标签上所建议的贮藏条件的影响(如在运输途中可能发生的情况)。 原料药长期试验、 加速试验及必要时的中间试验放置条件在下节中详细列出,除另有规 定外，原料药应采用下述“一般情况”的放置条件，经说明，也可使用其他放置条件。 2.1.7.1一般情况 研究 放置条件 申报数据涵盖的 最 少时间周期 长期试验 25 2/60% RH 5%RH或 30 2/65%RH 5%RH 12个月 中间试验 30 2/65%RH5% RH 6个月 加速试验 40 2/75%RH5%RH 6个月 长期试验在25 2/60%RH 5%RH还是在30 2/65%RH 5%RH条件下进行， 由 申请者决定。 9 / 27 如果把30 2/65%RH 5%RH作为长期试验条件，则无中间试验条件。 如果在25 2/60%RH 5%RH条件下进行长期试验， 而在加速放置条件下的6个月期 间的任何时间点发生“显著变化”，则增加中间放置条件下的试验,并对照显著变化的限度标 准进行评价。除非另有规定,中间试验应包括所有试验项目。初次申报应包括在中间试验条 件下进行的12个月研究中的至少6个月的数据。 原料药“显著变化”即指不符合规定。 2.1.7.2拟冷藏的原料药 研究 放置条件 申报数据涵盖的 最少时间周期 长期试验 5 3 12个月 加速试验 25 2/60%RH 5%RH 6个月 除以下情况外,应根据本指导原则评价冷藏条件下的稳定性试验数据。 在加速试验条件下,如果在3个月到6个月之间出现了显著变化,则应根据在长期试验条 件下实际时间的数据来确定建议的再试验日期。 在加速试验条件下,如果在前3个月内产生显著变化,则应讨论短期偏离标签上贮藏条 件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。必要时,可对一批原料药进行少于3个月但取 样更频繁的测试来论证。如果前3个月已产生显著变化,就不必再继续进行6个月的试验了。 2.1.7.3拟冷冻贮藏的原料药 研究 放置条件 申报数据涵盖的 最少时 间周期 长期试验 -20 5 12个月 对于拟冷冻储存的原料药,应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定再试 验期。 虽然没有加速试验放置条件,但应取一批样品,在略高的温度 (如:5 3或25 2) 10 / 27 下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件(如在运输或搬运 时)对药物的影响。 2.1.7.4拟在-20以下贮藏的原料药 应酌情处理。 2.1.8稳定性研究承诺 当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的再试验日期时,应承诺在 批准后继续进行稳定性研究,以建立确切的再试验日期。 当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的再试验日期,则认为不需进 行批准后的承诺。否则,有下列情况之一的也应承诺： 1 如果递交资料包含了至少三批生产批次的稳定性研究数据但未至再试验日期，应 承诺继续这些研究直到建议的再试验日期。 2 如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺继续进行这些 长期稳定性研究直到建议的再试验日期，并补充生产规模的批次至少到三批，进行直到所建 议的再试验期的长期稳定性研究。 3 如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批 样品进行长期稳定性研究，直到所建议的再试验日期。 除非另有充分的科学依据， 用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始 批次的方案相同。 219评价 稳定性研究的目的是通过对至少三批原料药的试验和对稳定性资料（包括物理、 11 / 27 化学、生物和微生物等试验结果）的评价，建立适合将来所有在相似条件下生产出来 的原料药的再试验日期。批次间变异的程度将会影响将来生产的产品在再试验日期内 质量符合标准的可靠程度。 有时数据表明降解和变异非常小，以致于从数据上就可以明显看出所申请的再试 验期是合理的，这时通常不必进行正