第二章 生物制药工厂工艺设计基础,www.themegallery.com,生物制药工厂简介,制药工厂工艺设计土建知识,制药工厂工艺设计公用工程知识,洁净厂房车间环境,空调净化系统,洁净厂房污染控制,空气是多种气体的混合物。它的恒定组成成分有氧、氮和氩、氖、氦、氪、氙等气体，空气中的不定组成部分，不同地区则有不同的组成。常见的有二氧化碳、水蒸气、氢、臭氧、氧化二氮、甲烷、二氧化硫等多种物质。在空气中还存在有各种污染物质和微生物。,室外空气比较干燥，无营养物质，且受紫外线 照射，不适宜微生物生存，只有短暂的存活时间。,室内空气比较潮湿，微生物种类和数量较多， 尘埃中含有细菌、真菌、尘螨等。,水分都是微生物的载体。,除湿,空气净化原理：通过过滤除去尘埃即可去除空气中的微生物。,车间内污染物来源,建筑围护结构,设施的产尘,包括墙,顶棚.地面和一些裸露管线的产尘.,设备及产品生产过程的产尘,大气中含尘,含菌,洁净空调系统中新风带入的尘粒和微生物,作业人员的发尘,污染（尘粒和微生物污染）,有效阻止室外污染物侵入室内：空气净化处理的方法及室内压力控制等.,控制厂房污染,减少污染发生量：污染源控制；污染传播控制；交叉污染控制,迅速有效地排除室内已发生的污染：室内的气流组织,室内空气流速控制：洁净室内空气的流动要有一定速度,才能防止其他因素的扰乱.但又不能太大,流速太大将使室内积尘飞扬,造成污染.,污染控制 污染源控制大气、人、物料、空调系统和生产过程污染源 散播过程控制空气过滤、除尘、风向和建筑、设备表面污染 交叉污染控制,第五节 生物制药工厂洁净厂房污染控制,二 污染源的控制,1 大气污染源控制 厂址的选择：含尘浓度低 周围环境整洁 无污染源的地区,生物制药工厂选址首要条件,洁净厂房相距市政交通干道不宜小于50m 厂区道路应整齐，路面产尘少，尽量减少裸土面积 应保持洁净室（区）的密封性及室内正压，防止未经净化处理的空气渗入室内。,送入洁净室（区）的空气必须经过净化处理 洁净室内排水设备以及重力回水管相连的设备排水口下部应设置可靠的水封（将水和电器隔开）。,人员净化用室 雨具存放间、管理室、换鞋室、存外衣室、盥洗室、洁净工作服室和空气吹淋室等。 厕所、淋浴室、休息室等生活用室,2 人的污染控制,门厅附近、换鞋间之间,高致敏 激素类,12,通常设置在洁净厂房的人员入口处，控制每人4-6m2； 可一起布置，要遵循洁净级别要求，由外到内逐步提高； 人净用室入口处设置净鞋设施； 外衣柜和洁净服柜：宜分别设置，外衣柜应按定员每人一柜，洁 净服宜集中挂在带有空气吹淋室的洁净服柜内； 脱外衣和穿洁净服在同一房间的，外衣和洁净服可在同一柜内隔 开存放； 盥洗室：设置洗手和消毒设施，洗手设备选用感应式水龙头，装 烘手器； 厕所和淋浴室：不得设置在洁净室(区)内，宜设置在人净用室外； 气闸室：出入门应有防止同时被打开的措施； 空气吹淋室：宜按最大班人数每30人设一台。,（1）人净用室和生活用室的要求,13,洁净区不得设厕所，厕所可设在人员净化用室外，门厅附近、 换鞋间之外,洁净区内超过5人时，吹淋室一侧应设旁通门,生产青霉素类、激素类药品设置浴淋室,洁净区人员人口处要设置缓冲室（空气吹淋室或气闸室），并 应与洁净服室相邻,进入一般洁净区要穿洁净服，进入不可灭菌产品生产区要穿无 菌工作服,14,人净后进入洁净生产车间前，用强风吹除其表面吸附尘埃的局部净化设施。,（2）空气吹淋室,按结构分类 小室式：单人式（30人）、双人式（30人） 通道式：80人以上,通道式 吹淋室,小室式 吹淋室,空气吹淋室,吹落进入洁净室人员服装及裸露体表附着的尘粒 物料净化，吹落物料表面附着的尘粒 隔离洁净区与非洁净区,空气吹淋间歇性，空气自净作用弱 无法建立压力差，门开启时产生内外气流产生交叉混合,（3）气闸室 置换洁净气体：在室内有一定的送风和回风 有效阻止交叉污染,非洁净区与洁净区可保持压力差,思考题(P18) (1)设计洁净人员一般净化程序？ (2)设计非无菌产品、可灭菌产品生产区人员流向及净 化程序？ (3)设计不可灭菌产品生产区人员流向及净化程序？,洁净区更衣,YES,NO,NO,头发应完全包在帽子内,洁净区更衣,YES,NO,工作服的纽扣应完全扣上,洁净区更衣,不能配戴手表、首饰,无菌工作服的穿着,穿着的顺序 由上而下 穿着要领 尽可能不要直接接触无菌服的外表面,无菌工作服的穿着,NO,YES,无菌工作服的穿着,手套尺寸不对戴法不正确,无菌工作服的穿着,手套破损,无菌工作服的穿着,YES,NO,鞋套穿戴不正确,无菌工作服的微生物控制,污染产品风险大处需取样衣服袖管取样示意,衣服胸部取样示意 背部不需要取样,无菌工作服的微生物控制,手指接触碟试验,无菌操作,YES,NO,不要在更衣室交谈,无菌操作,YES,YES,NO,不操作时，应将前臂和双手 放在前面，身体不能斜靠,无菌操作,YES,NO,无菌操作,定时或在任何关键操作前，应消毒手套,无菌操作,填写批记录后，手套应消毒,无菌操作,NO,YES,关键操作过程中 不要拣地上的东西,无菌操作,NO,YES,层流下的操作台应始终保持干净整洁,3 物料的污染控制,洁净室物料出入口应根据物料性质、形状设置物料净化用室及其设施。物料的净化间要求室内环境有一定洁净度，物料可从这个房间通过传递窗或气闸进人洁净区 外包装清洁室清洁（物净间）,外包装清理室：进入洁净室(区)的原辅料、设备、工器具和包装 材料等清理、吹净（物料外包装的拆除搽拭或设备、仪器的清洁） 及无菌处理（消毒水搽洗、紫外灯照射）。 气闸室或传递窗（柜）：用于传递清洁或灭菌后的原辅料、包装 材料等，传递窗(柜)两边的传递门，应有防止同时被打开的措施， 密封性好并易于清洁；传递窗(柜)的尺寸和结构，应满足传递物 品的大小和重量要求。 传送带：不得从非无菌室直接进入无菌室或穿过不同洁净级别的 区域；必须穿过时，需在传递窗两边分段传送。,对进入非最终灭菌的无菌操作区的原辅料、包装材料 或其他物还应设置供物料消毒或灭菌用的灭菌室灭菌用 设施。 物料清洁室或灭菌室与洁净室（区）之间应设置气闸 室或传递窗（柜），用于传递清或灭菌后的原辅料、包 装材料和其他物品。,物料净化路径与人员净化路径分开独立设置，避免 与人流通道交叉 对生物洁净室，可设紫外灯。对于传送带通过洁净区 隔墙上的孔洞时，可增加室内正压，或在孔洞上方设 置空气幕等。,为保持洁净区的空气洁净度和正压而设置的缓冲室。,洁净室内外或之间传递物件时暂时隔断气流贯穿的装置。,(2)物料净化系统程序 非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区 不可灭菌药品生产用物料从一般区进入1万级洁净区 非无菌药品生产物料从30万级或10万级洁净区到一般生产区 不可灭菌药品生产用物料从1万级洁净区到一般生产区,非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区 经物净系统（包括外包装清洁处理室和传递窗）,在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理后，经有联锁的气闸室或传递窗（柜）进入洁净区。,非无菌药品生产物料净化程序,物料,外包装清洁 处理室,气闸室或 传递窗,物料暂存室,一般生产区,隔断,300，000级,100，000级,从一般区进入洁净区,净化,不可灭菌药品生产用物料从一般区进入1万级洁净区 经物净系统-包括外包装清洁与消毒处理室、传递窗（柜）、消毒与缓冲室，在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理、消毒后，经联锁的传递窗（柜）到缓冲室再次消毒外包装，然后进入备料室待用,物料,外包装清洁 消毒处理室,气闸室或 传递窗,消毒缓冲室,一般生产区,隔断,10，000级,备料室,净化程序图,净化 消毒,消毒外包装,非无菌药品生产，物料从30万级或10万级洁净区到一般生产区 必须经联锁的气闸室或传递窗（柜）传出去,物料,气闸室或 传递窗,一般生产区,隔断,300，000级,100，000级,净化传递程序图：,不可灭菌药品生产用物料从1万级洁净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递窗（柜）传出去。,净化传递程序图：,物料,气闸室或 传递窗,一般生产区,隔断,10，000级,缓冲室,4 空调系统污染源控制,微生物污染 消毒空气 臭氧消毒 化学试剂消熏蒸 紫外线照射 消毒液喷洒,消毒剂存在耐药性。定期更换消毒剂，消毒方式多样,5 生产过程中污染源控制,（一）生产过程产生污染物 尘埃、气体、雾状物 细胞毒素材料 致敏物质,（二） 设计要点 生产青霉素类高致敏性药品 厂房和设施必须独立设置 废气应经高效过滤器净化处理,生产激素类药品 可同其他药品在同一生产车间生产 避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统 空调系统排气采取高效过滤器净化,生产用菌毒种与非生产用菌毒种 生产用细胞与非生产用细胞 强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后制品 活疫苗与灭活疫苗 人血液制品、预防制品 P20:-,加工或灌溉不能同时在同一生产车间内进行,储存严格分开,二 散播过程控制,污染 流动污染 表面污染 控制方法 控制尘粒和微生物的扩散 降低尘粒和微生物的浓度,（一） 流动污染控制 空气过滤 除尘 除尘设施设备或操作中产生的大量粉尘 风向,1 空气过滤,微生物粒径0.2um以上，常见的在0.5um以上 空气过滤器 初效过滤器 中效过滤器 高效过滤器,厂 址,最大频率风向上风侧或 最小频率风向下风侧,锅炉房,厂区下风侧 采用天然气或燃油锅炉,洁净厂房,工艺设备,布置除尘器或除尘间,2 除尘及风向,青霉素类高致敏药品主导风向 下风侧,污染源上风侧,（二） 表面污染源控制,一般物体及围护结构 工艺设备及管道 其他,1 一般物体及围护结构的表面污染控制,控制方法 经常清洗物体表面，并对物体表面定期消毒 消毒液 0.1%0.2%新洁儿灭 3%酚溶液 2%煤酚皂溶液 75%酒精,2 工艺设备及管道的表面污染控制,工艺设备定义 在工艺生产过程中使用的设备 工艺设备分类 直接与药品接触的工艺设备 与药品生产质量密切相关，但不直接与药物接触 生产过程中使用的其他工艺设备,工艺设备设计要点 材质优质低碳不锈钢 设备密闭性强 设备易于清洗、消毒或灭菌 传动部件密封良好 设备保温层表面平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落,密闭设备 压片机、纯化水储罐、注射用水储罐、胶囊充填机等 局部层流罩 水针和输液的灌装机、灭菌隧道烘箱、胶塞清洗机等,在位清洗（CIP）功能冻干机 一步制粒机 在位灭菌（SIP）功能,3 其他,管道敷设（引入洁净室管道） 明敷 管道外表面防锈处理或采取不锈钢管道 暗敷,三 交叉污染控制,1 交叉污染定义 通过人员往返、工具传送、物料运输和空气流动等途径，使原辅料或产品受到其他原辅料或产品的污染。 （工艺和辅助用室）P22,2 工艺布局措施 合理安排人流、物流 生产设备按工艺流程合理布局，尽量减少往返、迂回 同一操作室内不能同时生产两个或两个以上不同品种或同一品种不同规格的产品,操作间只允许设置于操作相关的设备 生产设备与操作间隔开布局 减少设备对操作间的影响 保证操作间洁净度和便于操作,机房,操作间,机房与操作间隔开布置示意图,固体制剂车间特点 多剂型、多品种、多规格 设计总原则 一机一室,厂尘的房间或区域、使用有机溶剂的房间或区域应设前室、缓冲间，防止粉尘和有机溶剂外逸。 洁净非洁净 不同级别洁净度 综合制剂厂房应根据生产车间特性合理布局,缓冲设施（气闸、空气锁、 传递窗、传输带）,3 辅助用室防止交叉污染措施 称量室单独设置 清洗室和存放室洁净度 100级洁净区：不低于1万级清洗， 100级区存放,1万级洁净区:不低于10万级洁净区， 1万级区存放 工作服清洗室 100、1万级1万级 10万、30万级本区域或非洁净区,第七