第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化,2,内容概要,第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物的代谢转化,3,第一节 生物膜和生物转运,一、外源化学物的体内动态,外源化学物,接触,皮肤肺,消化道,粪,接触,排泄,肝,吸收,再吸收,代谢,血液循环白蛋白结合型游离型,吸收,靶器官(损害),器官组织(贮存),分布,肾,肺,分泌腺,排泄,图3-1 外源化学物在体内的动态过程,4,Absorption 吸收 Distribution分布 Metabolism代谢 Excretion排泄Toxicokinetics (毒物动力学 ) Toxicodynamics (毒物效应动力学) Biotransportation (生物转运) Biotransformation (生物转化),5,二、生物膜的结构与功能,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等,结构：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,6,7,8,三、化学物质通过生物膜的方式,生物转运,主动转运(active transport),被动转运,膜动转运(cytosis),简单扩散(simple diffusion)脂质扩散,易化扩散(facilitated diffusion),滤过(filtration),胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis),胞吐(exocytosis),9,（一）、被动转运1、简单扩散（Passive transport)：定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。 驱动力：浓度梯度转运物质：多数环境化学物转运速率（R）：,K为扩散系数， A为膜面积，D为膜厚度。,10,影响因素：浓度梯度；脂溶性脂水分配系数，一般来说：系数越大，扩散速率越快；化学物质的解离度和体液pH：解离型化合物往往脂溶性较小，难以通过细胞膜扩散。弱的有机酸在酸性环境中更易扩散，弱的有机碱在碱性环境中易扩散。,11,人体体液pH:,12,2、滤过(Filtration)定义：环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。 驱动力：流体静压或渗透压；转运物质：分子直径膜孔的化学物,13,影响因素：膜孔大小: 一般0.4nm；M100-200的化合物可通过0.4nm孔。肾小球滤过肾小球毛细血管内皮细胞微孔直径达到45nm ,可以允许分子量5000的分子迅速通过。,14,（二）特殊转运,对于某些非脂溶性的、分子量较大的、不能通过被动转运方式转运的环境化学物质。,主动转运易化扩散膜动转运,特殊转运,15,1、主动转运(active transport)定义：化学物伴随能量的消耗,利用载体转运以透过生物膜的过程驱动力：代谢能量特点：需要有载体；化学物质可逆浓度梯度转运；载体具有一定选择性；载体有一定容量；相似结构底物可发生竞争性抑制,16,2、易化扩散(Facilitated diffusion)定义：非脂溶性化学物，利用载体由高浓度处向低浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。特点： 需要载体； 不消耗代谢能量。 具有一定的主动性和选择性，但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。,17,3、膜动转运Cytosis 一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或内凹，将外源物包围进入细胞。入胞作用：胞饮(pinocytosis) 胞吞(endocytosis)-吞噬：摄入的是固体物质。 胞饮：Pinocytosis 摄入的是液体物质出胞作用：胞吐(exocytosis),18,第二节 吸 收,定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。,19,（一）经胃肠道吸收(Digestive tract)消化道: 口腔食道胃肠道，主要吸收途径。,胃肠道吸收面积比较：,20,1、消化道吸收特点：通过口腔粘膜吸收极少；胃内弱有机酸类物质易吸收；小肠：主要吸收部位扩散吸收为主。吸收面积大，吸收有机碱类物质多。滤过吸收M10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10 m，大部分阻留在气管和支气管；1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；300，不易通过；连接角质层:阻止非脂溶性物质；基膜：仅能阻止某些物质透过。不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊腹部额部手掌足底3、吸收途径：表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺 表皮吸收主要方式：简单扩散。,27,4、影响皮肤吸收的因素：角质层厚度；化学物分子大小、脂/水分配系数1易吸收；高温促进皮肤血液和间质液流动；角质层损伤动物种类,28,（三）其他吸收途径,胎盘吸收：胎盘屏障 简单扩散（大部分外源化学物、药物）、主动转运（营养物质）、胞吞作用（病毒、病原菌及免疫抗体）腹腔、皮下、肌肉和静脉注射,29,一 、分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。 不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。,第三节 分布与贮存,30,影响分布的因素(1)血流量 (2) 外源物与器官的亲和力浓缩、蓄积器官靶器官或储存库。(3)血脑屏障(blood-brain barrier) 对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。(4)胎盘屏障(Placental barrier):胎盘：营养物质主动转运； 外源化学物 扩散,31,二、化学物的贮存： 进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或机体内各组织成分结合。 对蓄积器官产生危害的靶组织或靶器官； 对蓄积部位不显示毒害的贮存库。主要贮存库：1、血浆蛋白 与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低的化合物。,32,2、肝和肾： 存在特殊的结合蛋白，对污染物亲和力高于血浆蛋白。3、脂肪组织： 脂溶性污染物可蓄积于脂肪组织中。4、骨骼组织： 骨中某些成分对环境化学物有特殊亲和力。 F-、Pb、Sr等与骨基质结合体内贮存的毒理学意义： 急性中毒的解毒机制；毒物的二次供给源。,33,一些化学物在体内的相对累积,34,排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 经肾随尿液排出、经肝脏排出、经呼吸道排出、其他,第四节 排 泄,35,主要途径：（一）经肾随尿液排出 外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。.肾小球被动滤过（renal filtration)；肾小管的主动分泌(tubular secretion)；肾小管再吸收(reabsorption),36,（二）经肝脏排出 毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排出或进入肝肠循环1、肝细胞胆汁：主要为主动转运2、胆汁小肠： a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：脂溶性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌，形成循环。延长毒物在体内的停留时间,毒性增加,37,b、直接排出体外 高度极性的化合物，随粪便排出。（三）经呼吸道排出 一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散由肺排出。 非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管咽部随痰咳出或进入消化道。（四）其它途径排出 乳汁：有机碱、亲脂性有毒物 唾液、汗液、头发、指甲、月经等,38,一、生物转化和毒物代谢酶二、相反应三、相反应四、影响生物转化的因素,第五节 毒物的代谢转化,39,一、生物转化和毒物代谢酶：生物转化（biotransformation）：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。 相反应和相反应代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。,40,二、相反应： 相反应(phase biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。,41,生物转化的反应类型,引入极性基团，增加分子极性,与内源亲水物质结合，增加亲水性,42,I相反应的类型,氧化作用,还原作用,水解作用,硝基和偶氮还原羰基还原含硫基团还原醌还原脱卤还原,酯酶酰胺酶环氧化物水化酶,43,（一）氧化：最重要的1相反应,44,（一）氧化反应1、MFOS催化的氧化反应MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶 主要存在于肝细胞内质网中；特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化反应；,45,MFOS酶的结构示意图,46,(1) 组成：由多种酶构成的多酶系统。Cyt P450（P448)-微粒体细胞色素P-450混合功能加氧酶NADPH（辅酶II）-还原型辅酶II细胞色素P-450还原酶Cyt b-5微粒体细胞色素b5依赖性单加氧酶NADH （辅酶I）-还原型辅酶II细胞色素b5还原酶环氧化物水化酶； 黄素蛋白单加氧酶（FAD),