肝肺综合症 Hepato-pulmonary syndrome HPS,HPS的研究简史,1884年，Gilbert等发现慢性肝病可出现紫绀和杵状指； 1935年，Snell等报告无紫绀而SaO2降低的肝病患者更常见； 1956年，Rydell等在少年肝硬化患者尸体解剖中发现有多发性肺动静脉瘘； 1966年，Berthelot等在肝硬化病例证明有肺内小动脉异常扩张，称为肺蜘蛛痣（lung spider naevi)；,HPS的研究简史,1986年，Silverman 等报告了紫绀-杵状指-肝病综合症（syndrome of cyanosis digitai clubbing and liver disease); 1971年，Kravath等在慢性活动性肝炎患者描述了肝源性紫绀（hepatogenic cyanosis)的特点; 1988年，瑞典学者Eriksson等率先提出肝硬化患者发生的低氧血症是“功能性HPS”所致，并对HPS的定义作了初步阐述； 1989年，著名肝病学家sherlock在其肝胆系统疾病专著中正式沿用了HPS这一诊断名词 此后，HPS概念很快被各国学者普遍接受。,Definition,HPS is a triad of advanced liver disease, ,intrapulmonary vascular dilatations,and increased alveolar-arterial oxygen gra-dient(20 mmHg) while breathing room air.,HPS的概念,HPS主要包括三方面的表现： 基础肝脏病 肺血管扩张 动脉血氧合功能（Oxygenation)障碍所致的严重低氧血症 HPS实际是“基础肝脏病肺血管扩张动脉血氧合功能障碍”构成的三联体,基础肝脏病,大多为慢性： 各种肝硬化 慢活肝 胆管闭锁性肝病 1抗胰蛋白酶缺乏症 Wilson病 络氨酸血症 非肝硬化门脉高压,基础肝脏病,基础肝病大多为Child C级 PaO2降低程度与TB、ALB、PT、ALT无关 与HPS密切相关的临床表现主要是： 紫绀 杵状指 皮肤蜘蛛痣 食管静脉曲张,基础肝脏病,暴发性肝衰竭（fulminant hepatic failure,FHF)也可发生HPS 程度不如慢性肝病HPS严重 Krowka指出：发生HPS的决定因素是门脉高压，不是广泛肝细胞坏死,基础肝脏病,非肝硬化性门脉高压可并发HPS 肝移植病例，HPS发生于移植肝严重排斥反应时 肝性脑病、肝肾综合症与HPS关系不大 50肝移植备选对象有某种程度的PaO2下降，1347可能是HPS 80%HPS病例主诉为肝脏病，而不是肺部症状。,返回,肺血管扩张,肺血管结构异常 通过尸体解剖证实 肺腺泡内动脉不均匀分布的血管扩张 整个肺下叶见直径6080m的薄壁血管 邻近肺泡气体交换面的前毛细血管水平的肺血管床广泛扩张 肺动脉细支和肺毛细血管显著扩张，直径可达160 m，而肺毛细血管正常直径为815m 多有胸膜和胸膜下小动脉蜘蛛痣形成 以上肺血管结构变化使肺A缺氧，血液得不到充分氧合而直接注入肺静脉，形成功能性或解剖性右至左分流。,肺血管扩张,Stanley等进行电镜观察发现： 肺毛细血管和肺小静脉壁有增厚现象，使最小血气界面距离增宽2倍，这势必影响肺泡气的弥散量,肺血管扩张,FHF患者的肺循环结构改变 1959年，Tyor提到2例FHF患者有SaO2降低 1977年，没有肺部感染和肺水肿的FHF，低氧血症也常见 1979年，Williams研究了12例FHF的肺循环结构改变，发现累及各级动静脉的肺血管床弥漫性扩张，2/3有胸膜蜘蛛痣。，但仅1例有前毛细血管水平的肺动静脉吻合，这说明FHF的肺循环血管结构改变比肝硬化轻。,返回,动脉血氧合功能障碍,8090有直立脱氧（orthodeoxia)和平卧呼吸（platypnea) 直立脱氧:是指患者从仰卧位改为立位时PaO2下降10以上 平卧呼吸：是指患者平卧位改为立位时发生气短。这是由于重力作用使血液滞入肺底毛细血管床所引起的。吸纯氧时也可发生。,PaO2降低是其主要特点，从正常到显著降低 AaDO2增大 肺泡CO弥散量轻到重度减少 VA/Q失调（mismatching) 氧离曲线右移 过度换气时，PaCO2降低和pH升高，是肝病呼硷的典型表现 肺总气量和呼出气流量基本正常，但大量腹水或肝性胸水时，肺总气量可减少,动脉血氧合功能障碍,动脉血氧合功能障碍,HPS低氧血症的主要原因为肺内动静脉短路和VA/Q失调，而VA/Q失调是HPS肺毛细血管扩张的早期肺功能改变。 吸纯氧可帮助判断低氧血症的原因 吸纯氧后PaO2无变化：真性动静脉交通 吸纯氧后PaO2中度升高（80KPa),是否真性动静脉交通应参考心排出量和动静脉血氧分压差加以确定 吸纯氧后PaO2持续升高超过80kPa,，可排除真性动静脉交通，而VA/Q是其主导原因。,返回,HPS肺血管扩张机制,肝功能障碍，肺血管扩张物质（pulmonary vasodilating agents)不能被降解 肺血管扩张物质包括： 前列环素 心房尿钠排泄因子 血小板活化因子 血管活性肠肽 一氧化氮 上述肺血管扩张物质长期作用，引起细胞内cAMP、cGMP或cAMP+cGMP含量显著升高，导致肺血管缺氧性肺血管收缩功能丧失和肺血管扩张,HPS的影像检查,胸片：可正常，或肺间质影增加，呈结节状 对比增强超声心动图（contrast enhenced echocardiography)，是判断HPS肺血管扩张最简单的方法 静脉注射正常盐水或吲哚氰绿震荡生成的微泡沫（直径20m，一般6080 m） 正常：不能通过肺毛细血管床而聚集于肺血管内 HPS时，微泡沫进入右心房后经36次心搏出现于左心 房间隔缺损，微泡沫进入右心房后立即出现于左心。,HPS的影像检查,99m鍀白蛋白大聚体（ 99mTc-MAA）全身扫描，是确诊HPS的有价值的非侵入方法。 正常：不能通过肺毛细血管床而聚集于肺血管内 HPS时， 99mTc-MAA可通过扩张的肺血管而沉积于脑、肾、肝等肺外器官 肺血管造影侵入性技术 对比增强高分辨胸CT扫描或MRI：经验不多,HPS的临床过程,有严重低氧血症的HPS患者3年病死率为40%以上 病情相对稳定的慢性肝病患者可无明显诱因的发生肺功能恶化 死因往往非肺性，胃肠道并发症居多 HPS随肝功能自然缓解很少 儿童与成人无明显不同,HPS的诊断标准,Roison提出 有慢性肝病 没有原发性心肺疾病，胸片正常，或有间质结节状阴影 肺气体交换异常：有或无低氧血症，但AaO2增大，超过2.0kPa 静脉注射放射性标记的微球粒，核素扫描时在肺外器官有显示，或对比增强超声心动图证明有肺内动静脉扩张,HPS的诊断标准,其他特点（作参考） 肺泡CO弥散量减少 气短：伴或不伴平卧呼吸和直立脱氧 心排出量增多，肺血管压降低 当患者正吸入低氧混合气体时，肺血管阻力不增高或仅轻微增高。,HPS的治疗,almitrine bismesylate（阿米脱林双甲酰酸，肺达宁） Tamoxifen（他莫昔芬） Somatostatin analog Sympathomimetic(拟交感神经药) Batablockers Methylene blue（亚甲兰） Plasma exchange 未显示明显疗效,HPS的治疗,氧疗：吸纯氧PaO2低于150mmHg 肝移植： 术后15月82患者低氧血症改善或正常； 术后3月16%患者死亡 呼吸空气PaO2低于50mmHg，死亡率高 吸纯氧PaO2400mmHg移植成功率最高而死亡率最低 肺移植或肝肺移植：没有资料,HPS的治疗,Caldwell报道用大蒜素治疗HPS1个疗程（18个月），患者动脉血氧合功能明显缓解，机制不明 NO拮抗剂和NO合酶抑制剂有理论根据，临床未见报道,