吉兰-巴雷综合征的治疗研究进展 吉兰巴雷综合征 (GBS)主要表现为急性神经肌肉麻痹。多数患者发病时，出现完全性、对称性瘫痪，严重者累及四肢。患者多表现为四肢远端的烧灼感、麻木、刺痛和不适感，部分患者起病时伴有脑神经损害。少数患者还会出现呼吸肌麻痹。目前临床有很多治疗方法，部分患者预后欠佳，有4%15%的患者死亡，20%患者发病6个月后仍无法行走。许多患者有疼痛和疲劳，可以持续几个月或几年。近年来，静脉注射免疫球蛋白(Ig) 和血浆置换、免疫抑制剂等治疗应用于临床，相关治疗的适应证及机制尚未明确，现就GBS的治疗综述如下。 1 GBS简介GBS是一种急性或亚急性起病，以周围神经和神经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润为病理特点的自身免疫性周围神经疾病。根据临床、病理和神经电生理特点，可将GBS分为以下几型: 经典GBS (急性炎症性脱髓鞘性多发性神经炎)。急性运动轴索性神经病、急性运动感觉轴索性神经病、Fisher综合征、不能分类的GBS。GBS病因不完全明确，相关研究表明，GBS是由病毒感染触发的自身免疫性神经疾病，患者发病前多有胃肠道或呼吸道非特异性病毒感染或疫苗接种史，常见病原体为空肠弯曲菌、巨细胞病毒、EB病毒、流感嗜血杆菌和肺炎支原体，部分患者血清中可检测到相关抗体，但以空肠弯曲菌等前驱感染为主要诱因。全世界年发病率为1/10万4/10万，各年龄组均可发病，多见于青壮年，男性略多于女性。在美国，约25%的 GBS患者伴有呼吸衰竭，将近20%的患者出现持续的劳动能力丧失，病死率为4%15%，死亡主要发生在老年人GBS和严重影响患者，尤其是在恢复阶段。在我国北方该病的病死率达6%，致劳动能力丧失的患者达22%。近年该病发病率有所增加，为患者与社会带来了沉重的负担。2 GBS辅助及对症治疗GBS是神经科最常见的疾病之一，起病较急，进展和恢复期时间较长，因此适当的支持疗法和护理，直接关系到患者的预后是否良好。重症患者应住监护病房，进行连续心电监护，严重心脏阻滞及窦性停搏少见，发生时可立即给患者植入临时性心内起搏器。GBS的主要危险是呼吸肌麻痹，严重者可致急性呼吸衰竭、感染、心律失常、自主神经功能障碍，易致患者死亡。必须保持呼吸道通畅和防止呼吸道感染，必要时给予吸氧、插管或气管切开，呼吸机辅助呼吸; 对于舌咽、迷走神经麻痹者因有球神经麻痹，给予鼻饲或静脉营养支持; 存在高血压者，可辅助给予小剂量的受体阻滞剂，低血压者补充胶体液并调整患者体位。患病1年后的GBS患者不能独立行走，这部分患者需要长时间的康复训练，如果得不到适当的治疗，可能会产生严重的肢体无力和关节挛缩。疼痛时可以使用卡马西平或其他止痛药，通过止痛剂和加强肢体的被动运动来预防和治疗。当患者的吞咽功能受累时，需要注意营养问题。尿潴留可加压按摩下腹部，无效时导尿，便秘可给予缓释剂和润肠剂。抗生素预防和控制坠积性肺炎、尿路感染。勤翻身，防压疮形成，早起行肢体被动活动，防关节挛缩。康复治疗应及早开始，被动或主动运动、物理疗法、针灸及按摩等。3 GBS的病因治疗免疫抑制疗法在自身免疫性疾病中起到抑制免疫反应，减少致病因子释放及神经修复功能。3.1 Ig疗法 较多的研究提示静脉注射Ig是治疗GBS的有效方法。与皮质激素类和血浆置换相比，静脉注射Ig是免疫介导性神经疾病中应用范围最广的疗法，且功效早已经在一些随机对照试验中证明。静脉注射Ig可用于血浆置换失败者。3.1.1 静脉注射Ig的机制 大剂量静脉注射人血Ig的作用机制尚不清楚，可能通过以下几个环节: 提供特异性抗体并中和致病性自身抗体，加速IgG抗体的分解代谢; 中和超抗原，调节抗原识别相关分子; 阻止补体结合并防止膜溶解性攻击性免疫复合物形成; 封闭巨噬细胞和B细胞表面FC(结晶片段)受体，导致B细胞自身抗体形成受抑制; 影响细胞因子等炎性介质; Ig有直接修复髓鞘的功能。3.1.2 静脉注射Ig的指征 目前临床上使用静脉注射Ig的治疗指征: 急性进展期未超过2周; 使用血浆置换治疗后，病情仍未见好转者; 对已给予静脉注射Ig治疗病情仍继续加重或复发的患者，可再次给予1个疗程静脉注射 Ig治疗; 病程在1个月以上，考虑为慢性GBS可能性者。3.1.3静脉注射Ig的方法 静脉滴注0.4g/（kgd），连续应用5d，用于血浆置换失败的患者。3.1.4 静脉注射Ig的不良反应 发热面红为常见的不良反应，减慢输液速度可减轻。偶有无菌性脑膜炎、肾衰竭、脑梗死报道，可能与血液黏度增高有关。3.2 血浆置换法 血浆置换也称治疗性血浆置换，属于血液净化领域中非常重要的组成部分，已被证实对GBS有效的治疗方法，已成为GBS治疗疗效评价的指标。3.2.1 血浆置换治疗的主要机制 可快速清除血浆中的髓鞘毒性抗体、抗原-Ig的免疫复合物、炎性化学介质补体、纤维蛋白原和抗原，从而减少和避免神经髓鞘的中毒性损害，促进脱落髓鞘的修复和再生，改善和缓解临床症状，缩短病程和降低病死率，对年轻患者疗效较好; 输注的血浆含大量Ig可直接改善体液免疫功能。3.2.2 血浆置换的方法 每次交换血浆为4050ml/kg，58次为1个疗程。3.2.3 血浆置换的不良反应 血浆置换临床效果较好，不良反应相对较少且轻微，常见为血压低下、感染率增加、头昏恶心、出血等。治疗过程中需要有相应的设备和有经验的治疗医师，以便及时处理治疗过程中可能出现的各种不良反应。3.2.4 血浆置换的禁忌证 有下列情况者慎用或禁用血浆置换疗法:严重感染、心律失常;心功能不全;凝血功能障碍;新近(3个月内)有心肌梗死或高度怀疑心肌梗死;年龄较大合并肝肾衰竭。3.3 类固醇激素疗法 GBS使用激素治疗已有30多年，在50年代和60年代不乏成功的报道，常习惯性地被医师采用。目前，有关GBS的糖皮质激素治疗尚有分歧意见，多数研究者认为GBS的急性期糖皮质激素治疗无效，糖皮质激素治疗仅用于慢性GBS。3.3 类固醇激素疗法的机制 激素作为一种免疫抑制剂，对 GBS治疗的主要可能为:稳定细胞膜的结构;对神经系统产生强烈的免疫抑制作用;减轻脱髓鞘程度和急性期神经根的水肿，改善神经电传导。3.3.2 类固醇激素治疗方法 急性进展期GBS患者，大剂量皮质激素若能阻止病程继续进展时，应连续应用，否则应尽早停用。机体免疫功能低下、辅助人工呼吸机治疗以及呼吸道感染者慎用或不宜应用。常规用法:氢化可的松100300mg，或地塞米松1020mg，或促肾上腺皮质激素2550u加入5%10%葡萄糖溶液0.51.0L，每日1次，静脉滴注，1014后改用口服泼尼松4060mg/d，逐渐减量至停药。在用药期间10d无效者应考虑停用激素。慢性GBS患者，多主张用激素治疗，感觉、运动性周围神经病变者堆急速治疗反应好。方法:泼尼松100mg/d 或隔日，连续24周后逐步减量，连续12周至6个月，1个月内无效者不能认为激素治疗无效。3.3.3 类固醇激素疗法的不良反应 长期大剂量应用激素能够延缓GBS的病情发展，但另一方面可以增加患者消化道溃疡、高血压、钙流失、青光眼、白内障、骨股头坏死以及骨质疏松的发生率。3.4 免疫抑制剂疗法 当应用激素治疗及血浆置换法等治疗方案无效或效果不佳时，可选用免疫抑制剂治疗，如环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物。近年来用免疫抑制剂治疗GBS有很多报道，朱保佳等以环磷酰胺为主治疗重症GBS获得良好效果。试用免疫抑制剂时中应注意骨髓抑制及肝功能损害。干扰素是细胞免疫的调节因子，能抑制抗原表达，并通过调节细胞黏附分子的表达对炎性细胞的渗出及迁移产生影响。免疫抑制剂的作用机制可能和抑制人体的自身免疫反应有关，尚需进一步评估疗效。4 其他疗法GBS发病机制尚未明确，临床治疗未达理想效果。有很多学者欲寻求新的治疗方法，并做了各种尝试，其中脑脊液过滤是近年来出现的一种新的治疗方法。脑脊液过滤能有效清除脑脊液中妨碍神经传导和加重神经根损害的可溶性毒性物质和炎性因子，促进 GBS患者病情的恢复，缩短病程。马钱子散加针灸治疗能迅速改善症状，对于患者四肢肌、呼吸肌等肌力恢复有显著改善作用，机制可能是马钱子散对中枢神经系统的兴奋作用，配合针灸使患者气血通畅、经脉调和，达到治疗患者的作用。 5 展望GBS目前没有特异性的治疗手段，静脉注射大剂量Ig和血浆置换治疗仍是GBS的主要治疗方法，临床效果佳。类固醇激素以前被广泛地应用于GBS的治疗，但多数研究表明效果欠佳，且不良反应多，故不主张使用，但其能够有效缓解慢性GBS患者的症状。重症患者可累及呼吸肌致呼吸衰竭，应置于监护室，密切观察呼吸情况，定时做血气分析。保持呼吸道通畅，预防感染也是治疗的关键。未来治疗GBS的方向除积极寻找新的方法外，运用循证医学分析各种治疗方案及其组合的有效性，减少各种并发症及不良反应，积极探索发病机制、寻找致病因素，在此基础上寻找新的治疗方法。 吉兰-巴雷综合征的诊断标准与治疗研究进展 吉兰-巴雷综合征(Guillain Barre Sydrome,GBS),也称为急性炎症性脱髓性多发性神经病,属自身免疫性疾病,主要病变是周围神经广泛的炎症性脱髓鞘,临床特点是急性或亚急性发生的对称性肢体软瘫和腱反射消失,可伴有自主神经症状和呼吸衰竭。若抢救及时,治疗适当,大多数患者恢复良好。1临床诊断标准本病多见于青少年和儿童,男性多于女性,全年均可发病,以69月份多见,半数以上患者发病前14周有上呼吸道或肠道感染,少数与免疫接种有关。其诊断国内按中华神经精神科杂志编委会所订的诊断标准1,而国外按Asburg2的诊断标准,现综述如下。1.1运动障碍1.1.1肢体瘫痪首发症状常是四肢远端对称性无力,迅速向近端发展,或相反,或远近端同时受累,中间相对较轻,呈翘翘板样。下肢重于上肢,瘫痪呈弛缓性,早期无肌肉萎缩,严重时发生肌肉萎缩,以远端为重。1.1.2脑神经损害约半数病例出现脑神经麻痹,以面神经麻痹最常见,其次为舌咽、迷走神经麻痹,三叉、动眼、滑车、外展神经也可受累。1.1.3呼吸肌麻痹约1/3病例出现肋间肌、膈肌、腹肌麻痹,早期头晕、头痛、面红、心率增加、血压升高,进一步发展出现发绀、吸气三凹征,甚至呼吸停止。1.2感觉障碍远较运动障碍为轻,主要表现为感觉异常,如肢体麻木、刺痛、灼热、蚁走、虫咬等不适,大多早期出现,影响休息和睡眠,但客观检查体征轻微,即所谓“主观重于客观”,为本病临床特征之一。部分病例呈手套、袜套样感觉障碍,约1 3病例有腓肠肌压痛和神经根牵拉试验阳性。1.3反射障碍腱反射减退和消失,而腹壁反射、提睾反射大多不受累及,这种所谓“深浅反射分离”为本病的又一特征。病理反射阴性,极少数病例巴彬斯基征阳性。1.4自主神经功能障碍手足多汗、流涎、心动过速、直立性低血压、或血压升高。约5%9%病例有排尿费力或尿潴留,通常早期出现,持续时间短(7天)。1.5实验室检查1.5.1脑脊液(CSF)检查压力接近正常,细胞数不超过10106 L,偶可达40106 L;蛋白质增高,80%病例可达0.81.2g L,通常在发病第24周达高峰,这种脑脊液蛋白细胞分离现象为GBS的特征之一。多数病例CSF IgG合成率和CSF 血清清蛋白比值增高。1.5.2免疫学检查血清中可溶性白细胞介素2受体浓度增高,抗GM1IgM抗体阳性,血清和CSF中肿瘤坏死因子浓度升高,均提示GBS时有细胞和体液免疫参与。1.5.3电生理检查1.5.3.1肌电图表现:肌肉静止时出现自发电活动,如纤颤波、正锐波;插入电位延长;肌肉轻度收缩时多相性运动单位电位增加,振幅增高,重度收缩时呈单纯相或混合相;出现巨大电位。1.5.3.2神经传导速度GBS时运动神经传导