心肌损伤标志物的临床应用 诊断和监测的实验室支持,心绞痛 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 心肌梗死 急性冠脉综合症 无Q波心肌梗死 (ACS) Q波心肌梗死,指由急性冠状动脉缺血引起的临床综合征。临床病理变化包括动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等；临床可表现为症状不明显的隐性心绞痛、不稳定心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、甚至心律失常导致死亡。由于可导致严重并发症甚至心律失常、猝死，具有高度的危险性，因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。,急性冠状动脉综合征 （acute coronary syndrome，ACS ）,Atherothrombosis: Thrombus Superimposed on Atherosclerotic Plaque,Adapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,动脉硬化症,斑块形成,斑块破裂,缺血,坏死,心肌功能紊乱,Cholesterol Lipids,Proinflammatory Cytokines IL-6 TNF-alpha,Cell adhesion Molecules ICAM VCAM,CD40L PAPP-A,急性反应期 CRP,IMA,cTnT cTnI,BNP NT-proBNP,Apple et al Clin Chem 51:5,充血性心衰,AccuTnI BNP,问题：如何从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者？,THE CONTINUUM OF ISCHEMIC HEART DISEASE,Adapted from Katus, H. and Kbler, W. in Unstable Angina (W. Bleifeld, C. W. Hamm, and E. Braunwald, Eds.)Springer-Verlag (Berlin, Heidelberg, 1990) p. 92-100.,MYOCARDIAL ISCHEMIA,Stable Angina,Unstable Angina,Non Q-Wave AMI,Q-Wave AMI,Currently Undetected non Q-wave AMI, Up to 1/3 of UAP patients may actually have small non Q-wave MIs (microinfarcts),Current diagnostic tools are unable to detect minor myocardial damage,ISCHEMIC CELL DAMAGE,Reversible,small area,Irreversible,large area,WHO在1979年制定的诊断 急性心肌梗死（AMI）的标准 2/3诊断法,符合以下三条标准中的两条即可诊断为AMI： 典型的胸痛病史； 心电图异常改变，出现Q波或QS波，持续1天以上； 持续的心肌酶测定值的异常或先升高后降低，这种变化与酶的特性以及发病时间相符合。,大量的临床实践发现： 约25%33%AMI病人发病早期没有典型的临床症状。 约40%50%AMI病人缺乏ECG的特异改变。 约有2%8%的AMI患者在急诊科被漏诊或误诊。,WHO标准的局限性,问题： 若单独依靠心电图改变和临床症状，AMI的诊断符合率仅为75%。,旧的诊断标准,急症室诊断的困难 临床症状不典型,肺部疾病,心血管疾病,外部条件引起,静脉疾病,胃肠道疾病,组织疾病,骨骼肌疾病,胸痛 呼吸困难 疲劳,心电图 (ECG)的局限性,诊断AMI的灵敏度: 63-82% 诊断AMI的特异性: 100% “ACC/AHA ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina.”,JAAC, 1999; 33:2092-2197,传统的心肌酶谱,肌酸激酶（CK） -羟丁酸脱氢酶（HBDH） 门冬氨酸氨基转移酶/谷草转氨酶（AST/GOT） 乳酸脱氢酶（LD） 乳酸脱氢酶同工酶 肌酸激酶同工酶 总CK、AST、- HBDH、LD不应作为诊断MI的标志物。,NACB Laboratory Medicine Practice Guidelines：Charcteristics Utilization of Biochemical Markers in ACS and Heart Failure CLINICAL：ACUTE CORONARY SYNDROMESChapter 1 Version Date：DRAFT April 8，2004,2000年两个著名学术团体即欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏病学会(ACC)建议在诊断MI时采用以肌钙蛋白为基础的金标准，并联席会议写成了一份共同性文件提出在临床缺血背景下,肌钙蛋白升高说明有一定量的心肌坏死就能确立为心肌梗死。 从前曾被诊断为严重的、稳定性或不稳定性心绞痛的患者现在可视为小范围MI。因此心肌损伤标志物（如cTn）在诊断AMI时的重要性逐渐被提高，逐渐成为诊断AMI的“金标准”，相较其他诊断标准，心肌损伤标志物（如cTn）可以定量检测，微小数值的变化也可以提示疾病程度，对于临床调整治疗方案提供更准确的参考价值。,2000年EAC和ACC发表联合声明，宣布新的标准,着重根据生化标志，具体指肌钙蛋白 （cTn）。它最突出的建议是:凡缺血造成的坏死，即使坏死面积极少， cTn也能将其检出。 新标准：心肌损伤引起的生化标志物典型的升高随后降低（cTn）或快速升高后降低（CK-MB），并有如下表现之一： （1）缺血症状； （2）ECG出现病理Q波； （3）ECG呈缺血改变（ST段抬高或压低）； （4）冠状动脉检查有异常。,JACC 2000；36：959-967 and Eur .Heart J 2000；21：1502-1513,新的诊断标准,1+x,理想的心肌损伤标志物 应具有的特性,主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高含量； 在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤； 能检测早期心肌损伤，且窗口期长； 能估计梗死范围大小，判断预后； 能评估溶栓效果； 容易检测并能快速得到结果，诊断价值已为临床所接受。,心脏标志物的分类,心脏损伤早期标志物 在胸痛出现6小时内血中浓度升高，虽然其心肌特异性相对都不高，但早期标志物的应用有助于早期诊断，进而有助于早期治疗，如肌红蛋白、CK-MB、 C-反应蛋白等。 心脏损伤确定标志物 心肌肌钙蛋白，对心肌损伤有很高的特异性和灵敏度，发病后持续升高几天乃至两周。,CK 是心肌代谢的酶 2 种活性亚单位 (mw 40,000) M 肌肉 B 脑 3 种异构体 CKBB 存在于脑中 CKMM 存在于骨骼肌中 CKMB 占总 CK的 20%, 主要存在于心肌, 但也能在前列腺、脾脏和骨骼肌中发现,CK-MB,CK及同工酶,CK-BB存在于脑组织中，主要对脑卒中、脑炎等脑损害有一定参考价值，对心肌心血管疾病诊断无临床意义。CK-MM在心肌病变时也明显升高，但特异性较MB型低。CK-MB占心肌总CK的1525%。CK-MB对AMI的敏感性和特异性均较高，是诊断AMI的最佳血清酶指标。,1972年CKMB首次用于临床。CK、CKMB对于诊断AMI贡献卓著，是世界上应用最广泛的心肌损伤指标。既可以用于较早期诊断AMI，也可以用于估计梗死范围大小或再梗死。AMI时CK-MB的变化特点：AMI发病后38小时血清中CK-MB增高，24h达到高峰，23日恢复正常。,CK-MB,CK-MB作为AMI标志物的优、缺点,优点： 其浓度与梗死面积有一定相关，可大致判断梗死范围 。 能测定心肌再梗死 。 缺点： 特异性差，难与骨骼肌损伤相区别 。 早期诊断阳性率不高 。 诊断时间窗较短。 对心肌微小损伤不敏感。,Mb是一种氧结合蛋白，广泛存在于骨骼肌、心肌、平滑肌，约占肌肉中所有蛋白的2。Mb分子量小，仅17.8kD，小于CK-MB（84kD）更小于乳酸脱氢酶（134kD），且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止，它是AMI发生后最早的可测标志物。,肌红蛋白,存在于所有横纹肌中 当肌肉受损时释放到血液中 比酶和其他标志物更快扩散 被肾快速地消除,当AMI病人发作后细胞质中Mb释放入血，2h即升高。6h9h达高峰，24 h36h恢复至正常水平。Mb的阴性预测价值为100，在胸痛发作2h12h内，如Mb阴性可排除急性心肌梗死。临床上除急性心肌梗死以外，过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾衰、肌肉注射等血清Mb都会升高。Mb特异性不高，约为6095，特别在早期心电图和其他标志物都未变化时，单凭Mb决定是否使用溶栓疗法有一定的风险。,0,20,40,60,80,100,120,140,0,1,2,3,4,5,6,7,Myoglobin,CKMB,Troponin I,Hours after onset of Chest Pain,Times Upper Limit of Normal,发作时间所对应的相关标记物（胸痛）,1.优点： 1）在急性心梗发作12h内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的心梗标志物。 2）能用于判断再灌注是否成功。 3）能用于判断再梗死。 4）在胸痛发作212h内，肌红蛋白阴性可排除急性心梗诊断。 2.缺点： 1）特异性较差。 2）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在12h,急性心梗发作后16h后测定易见假阴性。,肌红蛋白的评价,肌钙蛋白(Tn)的特性：Tn复合体存在于各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导调节肌肉收缩。1965年首次发现Tn，当时称为新的蛋白因子。1971年Tn电泳分离出三个组分，1973年将与钙结合的部分称肌钙蛋白C（TnC）,含抑制因子部分称为肌钙蛋白I（TnI）,和原肌球蛋白结合部分称为肌钙蛋白T(TnT)。,肌钙蛋白,心肌钙蛋白复合物,急性心肌梗死病人cTn动态变化曲线和CK-MB很相近，急性心肌梗死后4h8h在血清中高于决定值，这是细胞质中的cTn释放所致（36cTn存在于肌细胞质中，而100CK-MB都存在细胞质中），其升高持续时间(窗口期)长，cTn一旦升高往往持续410天，甚至可达3周，这不仅是cTn半寿期较长，主要还是局部坏死肌纤维不断释放cTn的结果。和CK-MB比较，它对急性心肌梗死有较高的分辨能力。,AMI时cTnI的变化特点：发病后48小时血清中cTnI增高，1216小时达到高峰，510日恢复正常。,1.由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于CK(心肌含肌钙蛋白10.8mg/g,含CK1.4mg/g)，因而敏感度高于CK，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。 2.有较长的窗口期，cTnT长达7天，cTnI长达10天，甚至14天。有利于诊断迟到的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。 3.双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。 4.肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。,肌钙蛋白的优点,肌钙蛋白（cTnI）,cTnI的优点： 特异性高：cTnI只存在心肌细胞中，cTnI在骨骼肌受损时无交叉反应。 灵敏度高，在发病1272h内，cTnI敏感度达100%。而发病12h，肌红蛋白敏感度开始下降，到24h已不能用于诊断。CK-MB的敏感度在48h开始下降，7275h内仅为1