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抗精神病药物的选择,循证医学证据分级水平及依据,据研究性质分4个等级,据证据强度分5个水平,FGA 与 SGA,主要阻滞D2受体 对阳性症状有效 对阴性症状无效 对认知障碍无效 明显EPS 高泌乳素血症,D2受体与5HT2受体 对阳性症状有效 对阴性症状有效 对认知障碍有效 EPS不明显 泌乳素血症不明显,先前Meta分析着眼于疗效(SGA vs. FGA),Leucht et al. (1999) Schizophrenia Research; 35: 5168, Geddes (2000) BMJ;321:13716, Leucht (2002) Am J Psychiatry; 159:180190. Davis (2003) Arch Gen Psychiatry; 60: 553-564,循证研究(一),第二代 Vs 第一代抗精神病药物治疗精神分裂症比较研究:荟萃分析 Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41 Stefan Leucht, Caroline Corves, Dieter Arbter, Rolf R Engel, Chunbo Li, John M Davis,研究背景,第二代抗精神病药(SGAs)与第一代抗精神病药(FGAs) 熟优熟劣一直在争论 尽管公认SGAs主要优势是疗效更全面,尤其是其改善能 阴性症状、抑郁症状及生活质量,但此前的综述仅分析了总体疗效 在过去的Meta分析(除Cochrane 综述外)中,没有对不良反应进行全面评估 随着随机对照试验数量的持续增多,有必要进行新的Meta分析,研究方法,数据来源于RCTs Cochrane Schizophrenia Group 符合Cochrane手册评分A(充分随机)和B(通常为未细加说明的随机化的研究 ,美国FDA网站,先前RCT文献, Medline文献 比较口服九种SGA与FGA治疗分裂症或相关障碍的RCTs Amisulpride: 50-300mg/d(阴性症状); 400-800mg/d(阳性症状) Aripiprazole: 10 -30 mg/d Olanzapine : 10 - 20 mg/d Ziprasidone: 120 - 160 mg/d Risperidone: 4 - 6 mg/d Sertindole: 16 - 24 mg/d Quetiapine : 250 mg/d * ( ) Clozapine zotepine FGA对照组药物剂量的界定 氟哌啶醇 12 或 7.5mg/d; 低效价的FGA 相当于氯丙嗪600mg/d 氟哌啶醇剂量对SGA显现出的总体症状改善无显著影响,研究方法,比较观察指标 全面疗效(主要结果) 阳性症状改善 阴性症状改善 抑郁症状改善 复发预防 生活质量提高 锥体外系副作用 体重增加 镇静作用,疗效评估 PANSS评分较基线减少50 BPRS评分较基线减少50 临床总体印象量表(CGI)评分 “显著进步” 作为 “有效” 指标 如不能提供上述指标时,采用作者定义的 “显效”,研究结果概况,双盲和非双盲研究整体上均偏向于SGAs,故本次所有分析均基于双盲研究(排除开放和单盲研究) 共包含 150 项随机对照双盲研究, 21 533 名研究对象 九种SGA药物(种类及剂量见上) 作为比较的FGA药物:Haloperidol (95 studies),chlorpromazine (28), perphenazine(5), fluphenazine(4)等 东方人种 35 项研究 首发精神分裂症的研究 5 项 81的研究历时不超过12周, 11达到6个月, 8超过6个月 患者平均年龄为 36.2 岁,平均病程为 11.8 年,疗效总体症状改善,SGA较差 SGA较好,Hedges g (95% CI),四种SGA对分裂症总体症状的改善优于FGA (仅具有小到中等的治疗效应值) :氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奥氮平(-0.28)、利培酮(-0.13);其它5个SGAs并不比FGAs药物疗效好,n=1125,疗效阳性症状改善,Hedges g (95% CI),AMI,四种SGA药物:氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮改善阳性症状优于FGA药物;喹硫平的疗效不及FGA药物,n=703,n=1983,n=1080,n=4189,n=1742,n=3286,n=1145,n=728,n=192,SGA较差 SGA较好,疗效阴性症状改善,Hedges g (95% CI),AMI,四种SGA药物:奥氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善阴性症状优于FGA药物;其它5个SGAs药物在改善阴性症状方面并不比FGAs药物疗效好。因此,对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性药物”的核心成分,n=929,n=2049,n=1603,n=4187,n=1926,n=3455,n=1198,n=691,n=450,SGA较差 SGA较好,疗效抑郁症状改善,Hedges g (95% CI),ZOT,n=900,n=1278,n=426,n=2893,n=442,n=1611,n=574,n=691,n=134,SGA较差 SGA较好,氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平改善抑郁症状显著优于FGA药物;利培酮并无此优势,疗效降低复发风险,SGA 较好,SGA 较差,Risk Ratio (95% CI),仅有14项长期研究报道了有关复发的情况,其中奥氮平、利培酮、舍吲哚优于FGA药物;氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平与FGA无显著性差异;未检索到有关其他SGA药物的研究,OLZ n=1008 NNT 17 (8-100),SERT n=282 NNT 14 (8-50),RIS n=1174 NNT 11 (7-33),疗效生活质量改善,Hedges g (95% CI),ZOT,仅17项研究进行了有关生活质量的评估,其中,仅氨磺必利、氯氮平、舍吲哚优于FGA药物,n=194 R=1,n=206 R=1,n=311 R=1,n=1450 R=5,n=166 R=2,n=330 R=4,n=105 R=1,n=72 R=1,n=122 R=1,SGA较差 SGA较好,不良反应比较结果,EPS 所有SGA药物的EPS均显著少于氟哌啶醇( 使用抗帕金森药物 ) 氯氮平、奥氮平、利培酮的EPS显著少于低效价FGA(至少1项EPS症状) 体重增加 除阿立哌唑和齐拉西酮外,氯氮平、奥氮平、舍吲哚、佐替平、喹硫平、利培酮、氨磺必利较氟哌啶醇引起更多的体重增加 SGA和低效价FGA比较:无显著性差异 镇静作用 氯氮平、喹硫平、佐替平镇静作用明显强于氟哌啶醇;阿立哌唑明显弱于氟哌啶醇 与低效价FGA相比,只有氯氮平镇静作用显著强,SGA 较好,SGA 较差,体重变化平均值 Kg (95% CI),n=373,n=1598,n=170,n=2952,n=945,n=1366,n=779,n=301,n=321,体重增加:SGA vs. 氟哌啶醇,体重变化平均值 Kg (95% CI),SGA 较差,SGA 较好,体重增加: SGA vs. 低效价FGA,SGA 较好,SGA 较差,Relative Risk (95% CI),ZOT,n=221,镇静作用比较:SGA vs. 氟哌啶醇,Relative Risk (95% CI),SGA 较好,SGA 较差,镇静作用比较: SGA vs. 低效价FGA,企业赞助的影响,24%的研究无企业赞助 只有针对氯氮平、奥氮平、喹硫平与利培酮的非企业赞助研究足够用于比较分析 有企业赞助的和非企业赞助的研究相比,仅发现在氯氮平改善阳性症状方面差异有显著性 排除由企业赞助的研究后,氯氮平改善全部症状的效应值从-0.52减少到-0.22 (差异仍有显著性) 排除由企业赞助的研究后,利培酮在改善全部症状方面,与 FGAs 相比差异无显著性 有无企业赞助对奥氮平与喹硫平的结果没有影响,该研究结论与启示,仅氨磺必利、氯氮平、奥氮平和利培酮4 种 SGAs 的总体(总体症状及阳性、阴性症状改善)疗效优于FGAs,优越性就疗效效应值而言仅评价为小到中等程度;其他 5 种SGAs与FGA只是作用相当,尤其在阴性症状改善方面,因此对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性”的核心成分 与氟哌啶醇(甚至 7.5mg/d)相比,SGA药物很少发生EPS副反应;与低效价FGA药物相比,仅有某些SGA药物被证实很少导致EPS副反应(氯氮平、奥氮平、利培酮);除阿立哌唑和齐拉西酮外,SGA药物较氟哌啶醇更多引起体重增加,但并不比低效价FGA药物多 ;SGA药物各自的镇静作用亦不同(氯氮平、喹硫平、佐替平强于氟哌啶醇;阿立哌唑则弱于),该研究结论与启示,SGAs在很多方面:疗效、副作用、药理作用(如氨磺必利不是5-羟色胺受体阻断剂)、费用等存在差别,其实并不构成一个同质性类别; FGAs亦然;因此,这种“第一代”、“第二代”的不恰当分类令人困惑,应该被舍弃 该Meta分析的数据可供临床医生根据抗精神病药物疗效、副作用和费用对精神分裂症患者进行个体化治疗时参考,循证研究(二),Effectiveness of antipsychotics in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder on response and remission: An open randomized clinical trial (EUFEST) 抗精神病药物对首发精神分裂症或分裂样障碍的有效率和缓解率:开放随机临床试验 European First-Episode Schizophrenia Trial (EUFEST) 欧洲首发精神分裂症试验 Schizophrenia Research 115 (2009) 97103 Han Boter, Joseph Peuskens, Jan Libiger, et al,研究方法,该开放随机临床试验在欧洲13个国家和以色列的50多中心进行,498个首发精神分裂症和相关障碍患者被随机分配以下几组: 氟哌啶醇 (14mg/d; n=103) 氨磺必利 (200800 mg/d; n=104) 奥氮平 (520 mg/d; n=105) 喹硫平 (200750 mg/d; n=104) 齐拉西酮 (40160 mg/d; n=82) 目的:比较低剂量氟哌啶醇 和常规剂量SGAs的有效性 (50% response and remission) 采用意向治疗分析方法(intention-to-treat),研究方法,主要观察指标 12个月内50% 的有效率和缓解率 12个月时50% 的有效率和缓解率 有效率(response rates )计算公式 (PANSS baseline 30)(PANSS follow-up30)100 / (PANSS baseline30) (Leucht et al, 2007) 缓解(Remission)定义如下 a score of mild or less (3) on eight predefined PANSS items (P1 P2 P3 N1 N4 N6 G5 G9 )-each maintained for at least 6 months,研究结果,12个月内50% 的有效率患者比例为 氟哌啶醇 37%,氨磺必利 67
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