细胞水平上的代谢调节,主要内容,1、细胞水平上的代谢调节酶水平上的调节 2、细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用,细胞代谢,细胞是生物机体的结构和功能单位，因此，细胞代谢是一切生命活动的基础。 细胞代谢包括物质代谢、能量代谢和信息代谢。,物质代谢,物质代谢是生物体实现与外界环境的物质交换、自我更新以及机体内环境相对稳定，保证各种生命现象和生理功能的化学基础，是生命的基本特征。 物质代谢包括合成代谢与分解代谢两方面，并处于动态平衡。,代谢调节,机体各种物质代谢为适应内外环境变化，有条不紊的进行，不断对各种物质代谢的强度、方向和速率进行精细调节，即代谢调节； 代谢调节是生命的重要特征。,代谢调节分为三个层次： 1、细胞水平调节 2、激素水平调节 3、整体水平调节,细胞水平的代谢调节,各类酶在细胞中有各自的空间分布，或是与细胞的某些结构（膜、颗粒或纤维）相结合，或是存在于胞液内，从而使酶催化的代谢反应得以有条不紊地进行，而且相互协调和制约，收到精确的调节。,一、细胞内酶的隔离分布,二、关键酶的变构调节,某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结合，引起酶蛋白的分子构象发生改变，从而改变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节。 生理意义： 代谢终产物反馈抑制反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。 使能量得以有效利用，不致浪费。 使不同的代谢途径相互协调。,三、酶的化学修饰调节,酶分子肽链上的某些基团可在另一种酶 的催化下发生可逆的共价修饰从而引起酶活性的改变，这个过程称为酶的酶促化学修饰。 特点： 酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促应， 在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变 。 具有放大效应，效率较变构调节高。 磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。,四、酶量的调节,1、酶蛋白合成的诱导和阻遏 2、酶蛋白的降解,细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用,细胞色素P450酶（CYP450s） 是一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。主要存在于肝脏、肠道中； 主要分布在内质网和线粒体内膜上，作为一种末端加氧酶，参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程。,代谢性药物-药物相互作用（DDIs） 指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时, 在代谢环节产生干扰作用,使疗效增强甚至产生毒副作用,或使疗效减弱甚至治疗失败。 药物间相互作用中最常见的原因是CYP450s的诱导和抑制。,酶的诱导可增加生物转化率，从而降低药物的浓度，通常表现为药物作用降低；若代谢形成活性药物则可增加药物的作用或毒性。 酶的抑制可增加药物的浓度，延长药物作用时间，引起药物毒性反应的增加。 酶的诱导或抑制数量有个体差异，种族、年龄、疾病、基因的多态性，诱导剂的半衰期和剂量，以及肝功能等都对其有影响。,CYP450s的诱导,当一种药物通过同一种或不同种酶的途径刺激合用药物的生物转化时即发生诱导，如利福平可诱导CYP3A4、CYP2C9，CYPlA2。 诱导剂通常对特定的CYP酶有专属性。有时，一种药物除可对其他药物产生诱导作用外，也可诱导自身的生物转化，如乙醇既是CYP2E1的诱导剂，又是该酶的目标物。,诱导机制,DNA转录水平增强。肝细胞浆中芳香烃受体由两个亚单位组成,能以较高的亲和力与多环芳香烃结合,形成复合物后转移到细胞核内激活编码特定CYP的结构基因，从而使DNA转录水平增强。 mRNA增加以及蛋白质翻译效率增加。,诱导机制,酶蛋白稳定性增加。通过触发CYP蛋白的调节亚基使酶蛋白空间构象发生改变,从而稳定酶蛋白。 双向诱导调节机制。是一种特殊的诱导机制,即有些诱导剂使某种CYP先受抑制,随之出现诱导,多次给药后诱导与抑制耦联发生,最后净效应使CYP水平升高。,诱导机制,通过核受体介导（AhR，CAR，PXR，PPAR）。 参与药酶诱导的核受体，与相应的配基结合和激活，受体-配基复合物结合到靶基因启动区域的相应单元上，调节相应蛋白的mRNA转录，进而调节蛋白的表达。,CYP450s的抑制,药物进入体内大约有73是通过代谢消除，而这其中的3/4是由细胞色素P450酶代谢。因此CYP450s的抑制作用是引起药物相互作用最主要的原因之一。 酶抑作用的产生有赖于抑制剂的半衰期、抑制剂血浓度达稳态时间和被抑制药物血浓度达到稳定所需时间 CYP450s的抑制分为三种：竞争性抑制、非竞争性抑制和不可逆转的抑制。,竞争性抑制,发生在两种以上药物竞争同一种酶时，其临床意义主要由药物的相对浓度和其他多种特异性因素决定，如西米替丁和环内沙星都CYPlA2对茶碱代谢的抑制剂，但西米替丁对茶碱代谢的抑制作用比环丙沙星大得多。,有些药物可与不同的P450酶相结合或作为其竞争性抑制剂,如奎尼丁可暂时将异喹胍的快乙酰化转为慢乙酰化,但奎尼丁本身却不被CYP2D6代谢,而是被CYP3A4代谢。,非竞争性抑制,某些药物经CYP450代谢活化后成为抑制性化合物,再与CYP450形成相对稳定的复合物,使CYP450处于一种非活性状态,由于作用时间相对较长,这种相互作用具有更大的临床意义，如大环内酯类药物,特别是红霉素及其前体药物与CYP3A4形成P450-MI络合物而抑制CYP3A4的活性,从而降低某些也经CYP3A4代谢的并用药物的清除。,不可逆转的抑制,其机制可能与P450-MI络合物形成有关,如葡萄柚汁中的呋喃香豆素类对CYP3A4的抑制作用,引起钙通道阻滞剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、环孢素、特非那丁,西沙必利等的血药浓度明显增加所造成的毒性反应。,总结,药物在体内代谢,不论是何种方式,均有酶的参与。与药物代谢关系最密切的是细胞色素P450酶系，由于P450酶所催化的相反应是药物在体内代谢的关键步骤,其活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有直接的关系,如果代谢某种药物的酶缺乏或受抑制时,可使该药物的血药浓度升高,半衰期延长,导致毒副反应,两药被同一酶代谢或其中之一被另一酶的抑制剂或诱导剂影响时,均可导致药理效应的改变。,Thank You !,