纳维雅（三氧化二砷） 治疗原发性肝癌,纲 要,一、三氧化二砷在肿瘤干细胞方面的研究进展 二、肝癌内科治疗现状 三、纳维雅（三氧化二砷）治疗肝癌的机理 四、纳维雅（三氧化二砷）治疗肝癌的临床应 用 五、国内外研究状况,传统观念基因突变理论,肿瘤是由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。 机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞异常增生而形成的新生物,常表现为局部肿块 . Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105,一、肿瘤的产生,传统观念基因突变理论,但无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。 并且令人失望的是，基于这种对肿瘤生长的传统观念而设计的用来杀灭增殖细胞的治疗方法常常不能治愈肿瘤患者。,新观点:肿瘤的起源肿瘤干细胞,Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105 肿瘤是在具有无限增殖和自我更新潜能的很少一部分细胞的驱动下发生的。 这一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤干细胞TSCs(Tumor stem cells).,二、肿瘤干细胞提出的实验依据,1958-1997年，各国科学家进行了多项研究： 系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动物体内,移植细胞仅有1-4%能形成新的白血病. 1997年明确了这部分细胞为CD34+CD38-亚群，从而证实了白血病干细胞(LSC)的存在。,肿瘤干细胞提出的实验依据,2001-2003年 Muhammad等从乳腺癌患者的乳腺癌中分离鉴定出一类表型特异的细胞群，即ESA+CD44+CD24-/LowLin-，发现这类细胞在NOD/SCID鼠中可持续地形成肿瘤。 证实了乳腺癌干细胞的存在。 之后又分离、证实了人脑胶质瘤干细胞的存在，表达神经干细胞标志物CD133及巢蛋白。,三、可明确分离的肿瘤干细胞,目前已明确的有： AML肿瘤干细胞为Thy1-,CD34+,CD38- 乳腺癌干细胞为ESA+,CD44+,CD24/lowLin- 脑肿瘤干细胞为CD133+、Nestin 肺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、鼻咽癌等肿瘤干细胞也正在研究中,四、肿瘤干细胞的特点,在肿瘤中的所占的比例较少，通常小于1%. 通常处于静止期（G0期）。 有很强的DNA修复能力。 高表达多药耐药相关蛋白，对细胞毒药物耐受。 都能转移到各种不同的组织且有相似的归巢和转移途径。,五、研究肿瘤干细胞的理论意义 颠覆了肿瘤治疗的理念,肿瘤的传统治疗： 手术、放疗、化疗 缺点:不彻底;复发;严重的副作用 目前大部分化疗药物靶向于正在分裂的细胞，这部分细胞并无肿瘤源性, 其生长依赖于少量干细胞样的细胞，即肿瘤干细胞驱动了肿瘤的发生。而干细胞多处于静止、耐药的状态，化疗对其无效，那么目前的化疗方法只能起到减轻肿瘤负荷的作用。,研究肿瘤干细胞的理论意义 颠覆了肿瘤治疗的理念,肿瘤干细胞更易于对化疗、放疗抵抗。这被认为与多药耐药、抗凋亡蛋白和增强的DNA修复机制有关。 肿瘤干细胞的理论很好地解释了为什么患者在接受抗癌药物治疗后在几乎痊愈的情况下还会复发！,肿瘤治疗的焦点是 杀伤、清除TSC！,新的疗效评价,针对TSC的靶向治疗很可能还需要新的临床终点以监测疗效。这是因为靶向治疗肿瘤干细胞的药物只针对肿瘤中的一小部分细胞而不是肿瘤的主体。肿瘤缩小 治疗反应需要的时间可能要比细胞毒药物长得多，后者针对的是组成肿瘤主体的快速分裂细胞。而肿瘤干细胞处于相对静止并且耐药状态。 患者生存期仍然是最终的临床终点,纳维雅（三氧化二砷） 在肿瘤干细胞方面的研究,只有纳维雅（三氧化二砷）可清除LIC （白血病干细胞）,Curing APL:Differentiation or DestructionScott C.Kogan, Caner cell, 2009; 15(03),7-8(USA),Phase 2 study of the efficacy and safety of the combination of arsenic trioxide,interferon alpha, and zidovudine in newly diagnosed chronic adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL),法国、伊朗的科学家用实验证实应用三氧化二砷和IFN能够协同作用而治愈Tax转基因小鼠的ATL。令人惊讶的是，As和IFN联合应用后并不立即使肿瘤细胞生长停滞或发生凋亡，而是选择性清除白血病启动细（LICs）。这一结果强烈提示，持续表达癌基因的是LICs而不是大批白血病细胞。因此，三氧化二砷可能通过消灭LICs而达到长期根除疾病，最终治愈ATL。 Blood 2009,113；6528-6532,纳维雅（三氧化二砷）使神经胶质瘤 干细胞细胞群耗竭,有研究证实三氧化二砷在体内、体外均可通过抑制Notch信号通路使神经胶质瘤干细胞样细胞群耗竭,Arsenic trioxide-mediated Notch pathway inhibition depletes the cancer stem-like cell population in gliomas.Cancer Lett. 2009 Dec 3,纳维雅（三氧化二砷）可能能清除TSC(肿瘤干细胞）,As2O3 may represent therefore a more global strategy to target the CIC in other forms of cancer.,PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells. Nature. 2008 June 19; 453(7198): 10721078,背景,原发性肝癌起病隐匿，确诊时多已属中晚期，治疗效果差，手术切除率不高，术后复发率却颇高，对放射治疗亦相对不敏感，所以肝癌较其他实体瘤更多地依赖内科治疗。 几乎所有的化学抗癌药物皆曾被试用于肝癌，但常规的单一药物全身应用确有疗效的不多 ，联合应用多种药物作全身治疗也无肯定的疗效。,砷剂治疗肿瘤的历史,砷剂作为药物已有数千年应用历史，近年研究三氧化二砷其独特而多项对肿瘤细胞的作用机制的发现及对APL的疗效令世界瞩目。 Science杂志文称“这是使每个人感到震惊的发现” Blood杂志刊登了三氧化二砷治疗APL的文章，编委们评说“这是篇创造性论文，是中国学者的一次重大突破” 2001年美国FDA批准其用于治疗CML、AML、MM、MDS 2002年3月13日在欧洲批准上市。世界各国广泛开展三氧化二砷治疗血液肿瘤和实体肿瘤的研究。,2004年中国药监局批准 三氧化二砷单药治疗晚期肝癌,一、 诱导肝癌细胞凋亡 二、 多方位抑制肿瘤发生和肿瘤转移 三、 与化疗协同增效 四、 抗肝癌细胞多药耐药,三氧化二砷治疗肝癌的机理,三氧化二砷对正常肝细胞和肝癌细胞的高度选择性 三氧化二砷诱导肝癌细胞凋亡具有时间/剂量依赖性,三氧化二砷降低裸鼠人肝癌 转移模型肝移植瘤VEGF的表达,华海清，秦叔逵等 三氧化二砷抗肿瘤血管形成研究. World Chin J Digestol ,2004 ,12(1):27-31,三氧化二砷与PDD联合应用 显著提高抗肝癌效果,Wei Wang et al. Experimental study on antitumor effect of arsenic trioxide in combination with cisplatin or doxorubicin on hepatocellular carcinoma . World J Gastroenterol ,2001; 7(5):702-705,三氧化二砷与ADM联合应用 显著提高抗肝癌效果,Wei Wang et al. Experimental study on antitumor effect of arsenic trioxide in combination with cisplatin or doxorubicin on hepatocellular carcinoma . World J Gastroenterol ,2001; 7(5):702-705,三氧化二砷联合索拉菲尼对肝癌细胞的抑制作用,伍婧，罗荣城等 索拉菲尼联合三氧化二砷对肝癌细胞株的抑制作用. 南方医科大学学报 ,2008,28(4):639-641,三氧化二砷诱导多药耐药 肝癌细胞株R-HepG2凋亡,Chan JY et al.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatocellular carcinoma cells. Cancer Lett.,2006,三氧化二砷治疗肝癌的研究,共检索出相关文献 中文257篇 290篇 英文33篇 * 临床研究50篇,国内三氧化二砷治疗肝癌的临床应用,三氧化二砷治疗原发性肝癌 II期临床研究总结报告,II期临床研究协作组,临床试验参加单位（中科院肿瘤医院 孙燕院士） 大连医科大学一附院国家药品临床研究基 福建省肿瘤医院国家药品临床研究基地 南京八一医院全军肿瘤中心 黑龙江省肿瘤医院 西安交通大学第一临床学院国家药品临床研究基地 天津医科大学肿瘤医院国家药品临床研究基地 江苏省肿瘤医院 山东大学齐鲁医院 北京军区总医院 上海第二军医大学长征医院,伊达药业,三氧化二砷治疗原发性肝癌 II期临床研究,研究方法 入组中晚期原发肝癌共111例，期44例（39.6%），期67例(60.4%)，其中合并肺转移7例，伴有其他部位转移的（颈淋巴结、腹腔内转移）5例；初治78例（70.3%），复治33例(29.7%)，其中异体肝移植术后肺转移1例。 单药三氧化二砷7-8mg/m2,静脉滴住，1/日，连用14天为一周期，间歇期2周， 2周期后评价。 对于CR、PR及NC病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展。,试验结果-客观疗效,结果（未完成治疗出组9例） 可评价疗效病例有102例 PR ：7例，占6.9%； NC：71例，占70%； PD：24例，占23.5%； 客观缓解率(CR+PR ）：6.9%， 获益率(CR+PR+NC) ：76.5%,试验结果-生存期,其102例中： 中位生存期195天 中位TTP：97 天 78例疗效稳定者：中位生存期：279天 中位 TTP：148天,试验结果-缓解癌痛 102例中，合并肝区和腰背部疼痛者91例，治疗后减轻67例（73.6%），其中疼痛完全缓解17例(18.7%)；上述6例PR患者中有3例治疗前有肝区和右上腹部疼痛者，治疗后疼痛消失。,三氧化二砷治疗原发性肝癌的不良反应（例，%）,肝癌二期临床,三氧化二砷使用的安全性 10th欧洲血液年会,评估了2000年9月2004年12月共5250例病例 三氧化二砷相关性副反应发生率超过5的有： 恶心/呕吐 29/12% QT间期延长 10 疲劳/乏力 21/6 血小板减少 9 腹泻 23 浮肿 9 皮疹/皮肤搔痒 14/13 发热 8 头痛 18 肝功升高 7 中性粒细胞减少 12 白细胞减少 7 周围神经病变 12 呼吸困难 6 食欲减退 11