MMR/MSI在结肠癌辅助化疗中的意义探讨,大连大学附属中山医院肿瘤内科 吕金燕,期结肠癌预后,5年生存率：80% St 60% 期结肠癌对辅助化疗获益不一致。 一般期患者获益在3%5%，而期患者则在10% 左右。 “高危期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他期患者预后更差。,结肠癌高危复发因素,病理分化差（3-4级） 淋巴管或血管侵犯 肠梗阻 检出淋巴结12枚 腹膜侵犯 肿瘤局部穿孔 距离切缘近/交界性/切缘阳性,II期结肠癌辅助治疗方案的选择,MOSAIC 试验亚组分析已经证实，高危期患者使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV 有DFS获益的趋势（HR=0.72，95%CI0.501.02）， 而没有高危因素的期患者奥沙利铂化疗无额外获益（Andre et al，J Clin Oncol.2009）。 “高危期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而无高危因素期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。,II期结肠癌辅助治疗方案的选择,普危II期 临床试验 观察与随访 氟尿嘧啶类单药 高危II期 FOLFOX或FLOX 卡培他滨 奥沙利铂(2A类推荐)，如果使用奥沙利铂为基础的化疗，首选FOLFOX 临床试验 观察与随访,含伊立替康方案不被推荐 靶向药物不被推荐,III期结肠癌辅助治疗方案的选择,FOLFOX（1类证据） FLOX（1类证据） CapeOX（1类证据） 氟尿嘧啶类单药,II期结肠癌：50岁患者检测MMR,结直肠癌的遗传易感性: Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC）2-4 家族性息肉病（FAP） DNA错配修复（MMR）基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）发生突变 MMR蛋白检测应强烈建议在所有50岁以下的结肠癌患者中开展，原因在于该群体中患Lynch综合征的可能性增加,微卫星不稳定性,发现dMMR 是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达80% 其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的期结肠癌不但不能从5-FU 的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用 指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可 dMMR =MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋白缺失,Sargent et al， J Clin Oncol.2010,- 10 -,MMR/MSI,MMR：错配修复蛋白通路 检测方法 IHC： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR) PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定) MSI-L(微卫星低度不稳定) MSS(微卫星稳定) MMR与MSI一致率90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS,- 11 -,MMR在早期CRC可以预测5-FU疗效,Sargent DJ ,et al. 2008 ASCO, oral presentation,DFS : dMMR vs. pMMR,HR: 0.79 (0.49-1.25) p=0.30,HR: 0.51 (0.29-0.89) p=0.009,Treated (N=512),Untreated (N=515),dMMR 70% pMMR 67%,5 yr DFS,dMMR 80% pMMR 56%,5 yr DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,MMR状态是结肠癌重要的预后因素,DFS in dMMR patients,HR: 2.80 (0.98-8.97) p=0.05,HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86,Stage II (N=102),Stage III (N=63),Untreated 87% Treated 72%,Untreated 62% Treated 67%,5 yr DFS,5 yr DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,II期结肠癌，dMMR患者5-FU辅助化疗带来不利影响 III期结肠癌，dMMR患者5-FU辅助化疗不获益,DFS in pMMR patients,HR: 0.84 (0.57-1.24) p=0.38,HR: 0.64 (0.48-0.84) p=0.001,Stage II (N=428),Stage III (N=434),Untreated 72% Treated 77%,Untreated 41% Treated 58%,5 yr DFS,5 yr DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,II期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗不获益 III期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗改善5年DFS,MSI-H 样病理特征,MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征 肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3 个淋巴细胞） 瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成） 粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化） 髓样生长方式（预后好） 右侧结肠多见,癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H 特性肿瘤中需除外， 在依据组织学分化的高危因素来判断期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H 群体。,谢 谢,