晚期结直肠癌化疗中 靶向药物的作用,张顺,概述,结直肠癌是世界上第四大肿瘤 转移性结直肠癌生存明显提高 90年代 以5-FU为主的治疗 MST12月 00年代 奥沙利铂、伊立替康+5-fu MST18月 00后年代 奥沙利铂、伊立替康+5-fu+靶向药物 MST30月 总生存 反应率 有可能治愈,概述,转移性结直肠治疗目前最重大进展就是分子靶向药物的应用。 分子靶向治疗对改善晚期患者的预后的积极作用已被多个大型随机对照研究证实。 单克隆抗体在目前晚期结直肠癌的分子靶向治疗中占据主要地位。 小分子靶向药物近期也进入人们的视野。,一线,二线,三线,NCCN2015 v2中以奥沙利铂为主的方案-两药联合序贯,NCCN2015 v2中以伊立替康为主的方案-两药联合序贯,一线,二线,三线,NCCN2015 v2 化疗方案特殊情况,单药序贯 CF/5-FU或Xeloda（肿瘤发展慢、年老体弱者） 三药联合 FOLFOXIRI（身体情况好，有二期切除可能）,晚期结直肠癌的治疗愈发复杂,晚期结直肠癌治疗方案的选择,肿瘤缓解（RR)、生存期延长（OS）、毒副反应（AE） 肿瘤尽快缓解选择RR高的方案 1.转化性治疗，争取获得切除与治愈的机会 2.重要脏器转移，威胁生命 3.肿瘤负荷大、发展快 4.存在肿瘤引起的症状，影响生活治疗 OS与生活质量选择毒性小的方案 1.姑息性治疗 2.非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状 3.身体与年龄因素,什么是靶向治疗？,药物直接作用于肿瘤细胞上影响其生长和增殖的特异性靶点。 仅对某些特定患者有效。 与传统细胞毒药物不同。,靶向药物的分类,EGFR抑制剂 抗血管生成药物 多靶点药物,EGFR抑制剂-西妥昔单抗,通过空间阻碍胞外域防治受体二聚体化。 提高受体稳定性和促进受体降解，导致受体下调和减少EGFR细胞便面的表达水平。 将EGFR运输到细胞核内，进而抑制所有对DNA转录和/或修复的直接影响。 具有通过介导ADCC和不提结合来杀伤靶细胞的潜能。,EGFR抑制剂-西妥昔单抗-BOND1,2004年，基于BOND1研究，FDA批准西妥昔单抗联合CPT-11用于对CPT-11耐药的疾病，或作为单药用于不能耐受CPT-11的患者。,EGFR抑制剂-西妥昔单抗- CRYSTAL,在一线治疗方面，CRYSTAL研究表明，西妥昔单抗与FOLFIRI方案的联合一线治疗显著降低疾病进展风险（HR=0.85，P=0.048），增加了总反应率（HR=1.4，P=0.004），联合治疗组的转移灶二次切除率也有明显提高（P=0.003）。 随后，对该研究回顾性分析显示仅K-RAS基因野生型患者能从西妥昔单抗的联合治疗中受益。,EGFR抑制剂-西妥昔单抗-OPUS,OPUS研究对比了西妥昔单抗联合FOLFOX方案与单用FOLFOX方案一线疗效。 后得出与CRYSTAL研究的类似结果，即西妥昔单抗联合标准的一线化疗提高晚期结直肠癌的治疗效果，改善了患者生存，且进队KRAS野生型患者有有益。,抗血管生成药物-贝伐珠单抗,VEGF家族的生长因子由六个成员组成：VEGFR-A到E以及胎盘生长因子1和2。VEGF-A（简称VEGF）是血管形成最重要的中介物。 已经确定VEGF表达的水平在决定转移发展的速度和广度上扮演重要的角色。 在结直肠癌中证明了VEGF过表达与肿瘤进展和较差的预后相关。,抗血管生成药物-贝伐珠单抗,2004年第一个批准的这类药物-贝伐珠单抗，是直接拮抗VEGF-A的单克隆抗体。 这个药物设想带来的好处是抑制血管生成以阻止肿瘤生长，但单药应用只有很低的反应率。 当与细胞毒药物联合应用后，贝伐珠单抗真正的好处才被认识到。 贝伐珠单抗可以“正常化”肿瘤血管结构，降低肿瘤内静水压，因此增加输送到肿瘤的抗肿瘤药物。,抗血管生成药物-贝伐珠单抗- AVF2107,2004年NEJM发表了一线治疗晚期大肠癌AVF2107（Avastin+IFL&IFL+P）临床试验结果，贝伐珠单抗中位总生存延长近5个月（20.3m vs 15.6m，HR=0.66，P0.001）。,抗血管生成药物-贝伐珠单抗- ARTIST,中国mCRC患者中贝伐珠单抗一线治疗疗效和安全性也得到证实（ARTIST研究），贝伐珠单抗+mIFL组中位总生存延长40%（18.7m vs 13.4m，HR=0.62，P=0.014）,抗血管生成药物-贝伐珠单抗- 其他研究,大型临床试验BRiTE证实：在治疗中连续使用贝伐珠单抗的患者，与不连续使用的患者相比，获得显著的总生存提高。 其他临床试验ARIES和ML8147（提高了OS和FFS）也证实了上述结果。 在转移性结直肠癌中更高反应率的一个收益是：增加了肝转移患者进行以治愈为目的切除手术的机会。,抗血管生成药物-阿柏西普,Aflibercept（阿柏西普）是一个人源VEGF受体细胞外区IgG1Fc部分的重组融合分子，是一个有效的VEGF抑制剂。 二期临床试验证明了弹药活性，在51例难治的转移性结直肠癌中，疾病控制率在4月时达到30%。 三期临床试验VELOUR，在奥沙利铂一线治疗失败后，二线FOLFIRI+阿柏西普与加用安慰剂比较，明显提高OS（13.5m vs 12.1,m）和PFS（6.9m vs 4.7m）,多靶点药物-瑞格菲尼,Regorafenib（瑞格菲尼）是一种口服的多激酶抑制剂，靶点是多种促进血管生成和肿瘤生长的通路。 III期临床试验CORRECT：转移性结直肠癌所有治疗失败后，用瑞格菲尼和安慰剂比较，OS（6.4m vs 5.0m）及PFS（1.9m vs 1.7m）都有显著的获益。,其他的一线靶向药物,EGFR抑制剂-帕尼单抗（Panitumumab）（被批准用于一、二线化疗失败后的单药治疗） 抗血管生成药物-西地尼布（Cediranib） 抗血管声场药物-瓦他拉尼（Vatalanib）（高LDH水平患者可能是受益人群） 多靶点药物-舒尼替尼（Sunitinib） 多靶点药物-索拉菲尼（Sorafenib）,靶向治疗-NCCN采用主要研究总结,随着靶向药物的发展，各线治疗出现更多选择,晚期大肠癌分子靶向治疗推荐流程,