抗生素的故事| 田牧歌解读关于作者本书作者是美国资深出版人和作家威廉罗森，他曾先后在麦克米伦、西蒙与舒斯特等知名出版公司做过25年编辑，有着丰富的写作经验和高超的写作技巧。比尔盖茨曾评价“威廉罗森是讲故事的高手”。关于本书本书的诞生来自作者的个人经历。2013年，威廉罗森在拜访罗格斯大学时，看到了著名微生物学家塞尔曼瓦克斯曼教授曾写过的一封信，瓦克斯曼在信中把一种新药命名为“antibiotics抗生素”，“抗生素”一词就是由此诞生的。这段往事激发起了罗森的兴趣，他深入探索了抗生素的历史，写成了这本抗生素的故事。遗憾的是，罗森因癌症于2016年去世，未能见到新书的出版。不过，本书问世后依然获得了读者们的肯定，自然、经济学人、华尔街日报等都对本书给出过很高评价。核心内容在抗生素诞生以前，医学在治疗疾病方面其实一直都有心无力，人们缺乏对抗细菌等病原体的真正有效的药物。上世纪初期开始，虽然人们陆续发现了撒尔佛散、百浪多息等抗菌药，但直到亚历山大弗莱明发现青霉素，人类才算真正找到对抗细菌的强大武器。在一众科学家们的努力下，人们先后发现并开发了青霉素、链霉素、土霉素等一系列抗生素，这些抗生素的诞生挽救了无数人的生命，也真正开启了现代医学的发展篇章。不过我们同时需要意识到，抗生素也面临着资本困境、耐药性、新药难产等多种问题，我们有必要客观全面地认识抗生素。 前言你好，欢迎每天听本书，今天为你解读的书是抗生素的故事。人类医学发展至今，虽然已经有几千年的历史，但实际上直到上世纪初期，医学能为病人做的事一直都很有限。过去的医生们可以给伤者接骨，也可以为孕妇接生，但除此之外，在面对形形色色的疾病时，他们大多数时候只能起到安慰病人的效果。这不是因为医生们缺少救死扶伤的精神，而是当时的客观条件所限，具有实际疗效的药物实在是少之又少，仅有的几种有点儿疗效的药品，又几乎被用来治疗所有疾病。显然，这种情况和今天我们的就医体验完全不同，那到底是什么造就了这种不同呢？答案你可能已经猜到了，那就是我们今天的主角抗生素。所谓抗生素，顾名思义，是指能抑制或杀死微生物的物质。这里的微生物范畴从最初的细菌，逐步扩展到真菌、支原体、衣原体、病毒等等。我们生活中说的抗生素大多是指抗细菌药物，一般是指能抑制细菌生长或者杀死细菌的一类药物，它们往往由特定种类的细菌或者真菌产生。抗生素在医学中的使用非常广泛，药品里含有“霉素、头孢、沙星、西林、硝”等字样的，一般都是抗生素。今天，抗生素已经很常见了，并没有什么特殊光环，但历史上，抗生素曾经被视为拯救无数生命的神药，一度承载着了亿万个家庭的寄托。毫不夸张地说，一部抗生素的历史，就是半部现代医学史。了解抗生素，既可以让我们了解现代医学的演进脉络，又能让我们更加清楚地认识到，今天人类的健康是多么来之不易。本书作者威廉罗森是美国资深出版人和作家，他曾先后在麦克米伦、西蒙与舒斯特等知名出版公司做过25年编辑。这本书的诞生其实来自罗森的个人经历，2013年，他在拜访罗格斯大学时，看到著名微生物学家塞尔曼瓦克斯曼教授写过的一封信，瓦克斯曼在信中把一种新药命名为“antibiotics抗生素”，“抗生素”一词就是由此诞生的。这段往事激发起了罗森的兴趣，他深入探索了抗生素的历史，写成了这本抗生素的故事。这本书问世后，不仅获得了比尔盖茨的大力推荐，还收获了自然和经济学人等刊物给出的高度评价。那么接下来，就让我们跟着罗森的讲述，一起来回顾抗生素的传奇故事。我会通过三个部分来为你解读书中的内容。第一，抗生素对人类有什么意义？第二，在青霉素之后，人类是如何探索抗生素家族的？第三，抗生素在推广和使用过程中，都遇到过哪些困境？ 第一部分我们先来说说，抗生素对人类有什么意义？今天的医学可以救死扶伤，减轻病人的痛苦，可在抗生素出现之前，医学不仅难以达到这些目的，有时甚至会带来截然相反的效果。比如，美国国父华盛顿在临终前，不仅没有得到真正有效的治疗，反倒被他的医生们又是放血，又是催吐和灌肠，最终在痛苦的折磨中去世。华盛顿遭到这样的待遇，并不是因为医生们想要谋害他，实际上，医生们采取的是当时最流行、最权威的治疗方法，他们坚信这种治疗是有效果的。但实际上，这些高度介入性的疗法给病人带来的伤害，甚至比它可能带来的好处还要多。医学领域出现这种荒唐事儿，归根到底是因为当时的医学缺乏科学的理论支撑。疾病的本质是什么？人为什么会生病？生了病怎么去治疗？在当时，这些问题统统没有科学的答案，绝大多数医学理论靠的都是人的主观联想和臆测。直到19世纪中后期，现代医学才开始步入正轨。在伟大的法国微生物学家路易巴斯德等人的努力下，人们终于发现，原来细菌才是很多传染性疾病的罪魁祸首，所以要想治病，就必须有针对性地消灭相应的细菌病原体。从那时起，人们就开始寻找一种既能消灭细菌，又不会伤害人体的靶向药物。诺贝尔奖得主、德国医学家保罗埃利希把理想中的这种药称作“魔弹”，希望它像一种有魔力的子弹一样，一旦发出，就能药到病除。在寻找“魔弹”的过程中，埃利希为人类迈出了第一步。他通过分析大量化合物的化学特性，不断调整实验细节，最终合成了一种叫做撒尔佛散的化合物，这种化合物能有效地消灭梅毒螺旋体和锥虫，治疗梅毒和锥虫病。撒尔佛散是人类制造出的第一种现代化合药物，也是人类找到的第一颗“魔弹”，1910年一经问世，就在不到一年时间里成为世界上使用最广泛的处方药。不过，因为撒尔佛散的应用范围很窄，除了梅毒和锥虫病以外，对其他疾病没有疗效，所以，并没有引起医学领域的重大革命。接下来，德国拜尔实验室的化学家格哈德多马克，帮助人类迈出了寻找“魔弹”的第二步。多马克在研究化学染料的特性时，意外发现了有一类氮染料的衍生化合物，能很有效地消灭链球菌。多马克团队抓住这个意外发现，不断改进这类化合物的杀菌性能，最终成功研制出世界上第一种商品化的合成抗菌药“百浪多息”。相比于撒尔佛散，百浪多息这颗“魔弹”的杀菌效果更强，而且适用范围更广，能有效治疗由多种链球菌和非链球菌引起的疾病，从而挽救了无数人的生命。作为真正有疗效的现代药物，撒尔佛散和百浪多息第一次给了人类治愈疾病的主动权，不过说到底，这两种药物在对抗疾病的战争中，充其量都只能算一颗子弹，相比之下，接下来抗生素的发现，几乎可以说是开启了医学的一座“军火库”，彻底改变了人类与疾病对抗的敌我态势。而关于抗生素的一切，还要从苏格兰医生亚历山大弗莱明的一次粗心大意说起。1928年，在英国圣玛丽医院工作的弗莱明，在度假前因为粗心，错把几个含有葡萄球菌的培养皿落在了医院实验室的长凳上，等他度假回来时发现，其中一个培养皿被青霉菌污染了，但神奇的是，培养皿中被青霉菌污染的区域附近，原本的葡萄球菌完全消失了。很显然，肯定有什么东西杀死了葡萄球菌。弗莱明经过研究发现，罪魁祸首是这种青霉菌分泌的一种特殊物质，于是他把这种物质命名为青霉素，人类由此发现了有史以来的第一种抗生素。青霉素的重要意义在于，它的抗菌能力比以往其他任何药品都强得多。有多强呢？细菌大体上可以分为两大类，分别是革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，这两类细菌可以被特定的染料染上不同的颜色，这里面的具体机制不过多解释，我们只需要明白，青霉素对大多数革兰氏阳性菌都有明显的抑制和杀灭效果。作者指出，青霉素的抗菌性能，比以百浪多息为代表的抗菌药至少强20倍，而且对动物细胞的毒副作用很小，应用潜力巨大。但是，因为青霉素本身的化学性质不稳定，制备和提纯比较困难，而且弗莱明并没有把主要研究精力投入其中，所以，在发现青霉素的最初十年里，人类并没有意识到青霉素的重要性。直到1939年，英国牛津大学的另一批科学家们才成功提纯出青霉素，并且通过大量实验证明了青霉素是一种当之无愧的“神药”。青霉素没有辜负人们对神药的期望。1942年初，一位名叫安米勒的美国孕妇，在流产后患上了严重的链球菌败血症，医生们为她用上了当时能用的一切药物，包括以百浪多息为代表的抗菌药，但米勒的病情仍然没有好转。放在以前，米勒基本上已经被宣判死刑了，但幸运的是，在医生的争取下，她用上了当时还处于实验阶段的青霉素，随后奇迹般地从重症中痊愈，成为世界上第一个被青霉素成功挽救生命的人。凭借着卓越的疗效，抗生素终于登上了属于自己的那座神坛，它给无数患者带来了健康，同时也彻底改变了制药行业的竞争规则。上世纪20年代，美国医药企业的主要盈利来源是维生素和抗菌药，医药行业的平均利润率在当时的所有行业中排名第16位。然而，到1944年，因为正赶上二战对抗生素的巨大需求，整个医药行业迎来了风口，一跃成为当时利润最高的行业。此外，在抗生素投入工业化生产以前，美国有几百家大大小小的药企，但抗生素的量产彻底改变了这种百花齐放的局面，当时的药企，只要能从美国政府那里获得青霉素的生产合同，就能获得远超同行的发展速度，医药行业的大规模合并就此拉开帷幕。美国原来的上百家药企，合并成大约20家大公司，今天的辉瑞、默克、施贵宝这些医药巨头，基本上都是搭了抗生素这趟顺风车，才在制药业里确定领先地位的。 第二部分药企们通过青霉素赚到了第一桶金，这也给了它们在抗生素领域继续掘金的动力。实际上，从开发青霉素算起，人类在短短10年间就发现了今天市面上几乎所有的抗生素种类，这个过程堪称神速。那人类是怎么做到这一点的呢？接下来的第二部分，我们就聊聊这个话题：在青霉素之后，人类是如何探索抗生素家族的？青霉素虽然杀菌能力强大，但也不是没有缺点，那就是它只对革兰氏阳性菌有效，无法抑制革兰氏阴性菌的生长。所以接下来，科学家们就把目光投向了新型抗生素上面。其实早在20世纪初，就已经有科学家发现，土壤中有一类名为“放线菌”的特殊细菌，和青霉菌有着很相似的性质，都能分泌一类特殊的物质抑制其他细菌的繁殖。放线菌的这种特性，让美国生物学家塞尔曼瓦克斯曼很感兴趣，他就是我们在最开始提到的，发明了“抗生素”这个词的那个人，他一直以来都想寻找一种能有效对抗结核分歧杆菌的药物，这是一种革兰氏阴性菌，同时也是引起肺结核的罪魁祸首。为此，瓦克斯曼从上世纪20年代起，就率领团队在美国西部的各个地方收集土壤，从这些土壤样本中找到不同种类的放线菌菌株，同时检测这些放线菌的抗菌性能。瓦克斯曼的这个工作思路其实并不复杂，但是工作量极大。他曾估算过，他的团队前后一共分离了大约10万种放线菌的菌株，其中有1万种能在琼脂培养基上存活，100种可以在动物体内存活，10种可以有效对抗结核病原体，但最终只有1种可以用来制造有效的抗生素。具体的数字虽然不一定准确，但足以体现这项工作的艰辛繁琐。幸运的是，功夫不负有心人，1943年他的团队终于发现了能有效对抗结核分歧杆菌的放线菌菌株，并把这个菌株分泌的物质命名为链霉素。同时，瓦克斯曼在美国默克公司的资金支持下，通过一系列动物实验证实了，链霉素对包括肺结核在内的多种疾病，都有明显的治疗效果。应用在人体上，链霉素可以让肺结核患者的三年存活率达到80%，这对于当时的患者来说简直就是一个奇迹。链霉素的故事给了其他研究人员很大启示，既然人们能在土壤中找到一种神药，就肯定能找到第二种，于是各路科学家们纷纷开始在土壤中寻找能有效对抗其他细菌的放线菌，这一套路屡试不爽。1949年，美国礼来公司的研究人员，在菲律宾的土壤样本中，发现了一种生命力极强的链霉菌，这种链霉菌能制造第一种大环内酯类抗生素红霉素。虽然和青霉素一样，红霉素也只适用于革兰氏阳性菌，但具体的作用机制有所不同，它主要通过抑制细菌合成关键蛋白质的能力来杀死细菌。和青霉素一样，红霉素也是一种强大的医学武器，但因为只能对抗革兰氏阳性菌，所以本质上还是一种窄谱抗生素。