射频消融联合肝动脉栓塞化疗术在肝癌治疗中应用进展【关键词】手术切除手术切除是肝癌患者可能获得长期生存的有效手 段，传统的肝癌切除术因其创伤大、复发后再次手术较为困 难等缺点，临床应用受到较大的限制。多种微创技术的不断 应用和改进，使之成为新的有效治疗肝癌的途径。目前具有 创新和治疗意义的微创技术之一是射频消融术 (radiofrequency ablation , RFA)联合肝动脉栓塞化疗 术(transcatheter arterial chemoembelization, TACE)。1 RFA治疗肝癌肝癌细胞比正常细胞耐热性差，42 就可破坏肝癌 细胞的DNA使其死亡。RFA治疗时，电极发出波长为460 kHz 的电磁波，激发组织细胞进行等离子震荡，离子相互碰撞产 生80 C100 C的高温，使电极周围组织产生一个边界清楚 的球形坏死区，此区覆盖的肿瘤组织脱水、局部凝固性坏死, 肿瘤细胞的血管凝固形成一个反应带，不能继续向肿瘤供 血，有利于防止肿瘤转移1。肝癌多合并肝硬化，纤维组织含量增加，可减少热量向肿瘤周围的传导，称之为烤 箱效应” 2,起到保护周围肝组织的作用。研究发现外周血AFP mRNA的表达对评估肝癌患者有 无肝癌细胞血行播散有重要价值3, RFA治疗后外周血 AFP mRNA阳性变化与集束电极覆盖的范围有关，RFA不仅 不会促进肿瘤血道转移，反而能杀灭肿瘤细胞，以阻止其扩 展。黄皎琳4认为，肿瘤的高温热疗，不仅使肿瘤细胞 发生凝固性坏死，而且改变了肿瘤细胞抗原决定簇的空间构 象，出现新的抗原性；肿瘤细胞受热后可合成具有抗原递呈 作用和激发抗肿瘤特异性CD8+ T细胞反应的热休克蛋白 (hot shock protein, HSP),特别是HSP70的表达明显增多， 使肿瘤特异抗原递呈作用增强，刺激机体的免疫系统，产生 抗肿瘤特异免疫5 o研究证实RFA治疗后外周血中CD3+ 细胞、CD4+细胞、CD4+ / CD8+比值显著升高，CD8 +细胞明 显下降，RFA治疗后机体细胞免疫功能和抗肿瘤能力均有明 显增强6。随着治疗装置和技术的改进，RFA对直径W5 cm的 肝癌结节完全灭活率可达到70%90% 7 oBoris等8 报道了 RFA治疗小肝癌的效果，结果显示 肿瘤完全坏死率高达95%。陈敏华等9 指出，灭活较大 的肿瘤需立体定位多点重叠布针，根据数学球体覆盖原理， 用小的消融球灶(射频针伞径)多点覆盖的方法，方能达到 较彻底灭活肿瘤的效果。在治疗大肝癌及多发病灶时，为避 免消融时产生的蒸汽影响病灶的定位，可在B超下，选不同 方向或不同位置插入36根电极针，每2根电极针的毁损 容积重叠约30%50%,设计其毁损范围涵盖整个病灶及周 围0.51 cm的癌旁组织10。Livraghi等1 1 研究发现，在给定总的射频电 流时，空间每一点的能量分布取决于局部的导电性。RFA治 疗前向组织内注射生理盐水，可提高局部组织的导电性，加 速组织凝固并增大坏死范围，能够提高RFA的疗效。Solbiati等12报道超声造影对肿瘤射频治疗 前定性诊断及引导射频定位有较高的应用价值。超声造影可 准确识别荷瘤血管，注入造影剂后动脉早期常可观察到微泡 经肿瘤荷瘤血管流入瘤体内。采用首先消融荷瘤血管的治疗 策略，或加强对肿瘤“入口”区域滋养血管的消融，多数能 获得肿瘤整体灭活。超声造影能够清晰显示肿瘤边界，明确 肿瘤与周围肠管及膈肌、胆囊的关系，从而准确布针，减少 RFA对周围重要脏器的损伤。Goldberg等13认为血流所致热量损失是RFA凝固 坏死程度下降的主要因素。肿瘤区域血管特别是大血管内的 血液快速流动带走RFA产生的部分热量，降低RFA的疗效， 此即“热降效应”。该效应可导致靠近大血管的肿瘤细胞残 存，引起复发。近膈面、肝脏面及腹腔脏器的肿瘤病灶进行 RFA治疗时，为避免损伤正常组织器官，难以做到充分消融, 进而影响疗效。RFA治疗肝癌影响预后最显著的因素是肿瘤消融不全，其 与肿瘤大小密切相关，70%以上消融不全的病灶均>；3 cm 14。目前的经验性操作和超声或CT引导下二维定位易 出现三维空间的漏空现象；一次烧灼后病灶内产生的蒸汽， 致再定位困难，均导致病灶残留。据报道对直径>；5cm的 肝癌结节，RFA治疗后病灶的完全坏死率不足50%,术后易 复发】15。2 TACE治疗肝癌肝癌的血供90%99%来自肝动脉，门静脉主要充 当肿瘤的引流静脉，仅在肿瘤的周边及包膜等处参与血供或 在肿瘤的少许特定时期，如早期肝癌或转移瘤等起作用1 6 o经肿瘤供血动脉直接灌注抗癌药物，对癌细胞杀伤力 强，全身性副反应明显降低。碘油乳剂对肝癌组织具有趋向 性与亲和力，能较密集地沉积于肝癌组织中，滞留时间延长, 利于化疗药物缓慢释放，从而达到有效杀伤癌细胞和阻断肿 瘤血液供应的双重作用。基于以上理论基础和近20年来的临床实践，TACE已 成为不能切除的中、晚期肝癌的有效治疗方法之一。但是， 由于肝动脉解剖变异多、肝脏多源血供、门静脉供血以及肿 瘤侧支循环形成等原因，单纯应用TACE复发率高、远期疗 效不尽如人意，II期切除率仍偏低等。TACE治疗后仅有20%50%的病例肿瘤呈完全坏死，肿瘤完全坏死率较低 17。TACE不能完全阻断肿瘤的血供，肿瘤组织局部的缺 血、缺氧可刺激血管内皮生长因子的分泌增加，促进新生血 管的形成，降低栓塞化疗的效果18。肝癌病灶内血管 增生可形成肝动脉一静脉痿，碘油亦可经过此处或其他交通 支进入肝静脉，继而经下腔静脉到肺循环，引起肺动脉系统 栓塞。肝动脉栓塞后肝脏血供可减少30%40%,导致正常 肝组织的缺血、缺氧引起肝功能损害。3 TACE联合RFA治疗肝癌由于热作用能增强化疗药物对肿瘤的杀伤毒性，而 肝脏血流量减少能增加RFA的毁损范围，TACE联合RFA可以 取长补短，发挥两者的优势并有协同放大作用。文献报道通 过TACE治疗能有效降低肿瘤组织耐氧力，可提高热疗肿瘤 组织坏死率；高温则能进一步增强化疗药物对肿瘤细胞的杀 伤力19。研究显示，TACE联合RFA对控制大肝癌和卫 星灶及门静脉癌栓有良好效果，并能为肝癌二期切除或肝移 植起衔接搭桥作用20。TACE可以有效杀伤癌细胞和阻断肿瘤血液供应，缩 小肿瘤，减少RFA的布针次数。大肝癌先行TACE治疗，在 肿瘤部分坏死、缩小后再行RFA治疗，有利于肿瘤边缘组织 纳入有效热凝覆盖范围，获得彻底灭活。TACE可通过碘油有效阻断肝癌丰富的动脉血供及动 静脉痿血供，减少RFA治疗中消融区域血流的冷却效应，使 射频电极有效升温，提高肿瘤的凝固坏死，增强RFA的治疗 效果】2 1。Rossi等22研究报道球囊导管或明胶海绵颗粒阻塞肿瘤供血动脉后使单电极RFA凝固的体积由8 cm3 增大到 2227 cm3。TACE治疗后沉着于肝脏肿瘤供血血管内的碘化油 含有重离子碘，当遇到高强度射频波时，在其界面形成反射, 导致高温效应，扩大了 RFA的毁损范围，增强RFA的疗效， 明显提高肿瘤坏死率，高热能增强化疗药物对肿瘤的杀伤毒 性。也有报道RFA能够增加坏死区周围肿瘤组织表柔比星的 沉积2 3；在肝癌动物模型中，应用RFA联合肿瘤内表 柔比星直接注射能明显增加消融范围24。经TACE后的肿瘤形成炎性包膜，边界清晰，肿瘤缩 小成类圆形，有利于定位、布针和消融；瘤体的缩小使其远 离重要的血管和临近的脏器，减少RFA时的损伤2 5。 TACE术后肿瘤内及周围存有不同程度的残癌组织，大部分处 于增殖活跃状态2 6 , RFA能够杀灭碘油沉积区及周围残 存的肿瘤细胞，两者相互弥补，明显提高较大肝癌的完全坏 死率。4结语RFA通过离子震荡产生高温，破坏肿瘤细胞生物结 构，造成肿瘤细胞死亡，并在肿瘤消亡过程中增强细胞免疫, 增加抗肿瘤能力。通过合理多点布针，甚至可以对大肝癌实 施杀灭。TACE阻断肝脏肿瘤供血已得到公认，但不能完全阻 断肿瘤血供，也就不能完全杀灭瘤体。临床可见TACE术后 大瘤体周围仔瘤的快速增生，及肝功能的破坏甚至肝衰竭。 TACE联合RFA,相互补充，取长补短，可发挥两者的优势， 使<；35cm肝癌的5年生存率甚至高于手术切除，并有反 复治疗补救不足的可能，其临床应用前景非常广阔。【参考文献】.1 Xu HX, Xie XY, Lu MD, et al. Ultrasound guided percutsrleoug thermal ablation of hepatocellular carcinoma using microwave and radiofrequency ablationJ. Clin Radiol, 2004,59： 53-612 马宽生，陈敏，丁钧，等射频消融治疗肝肿瘤315 例报告J消化外科杂志，2005, 4 (5)： 307-309.3 Bleicher RJ, Allegra DP, Nora DT, et al. Radiofrequency ablation in 447 complex unresectable liver tumors：lessons learned J. Ann Surg Oncol,2003,10 (1) :52-58.4 黄皎琳高温固化瘤苗研究新进展J 中国肿瘤临 床，1997,24:27.5 吴伟忠，刘康达，高艳琴，等.热休克蛋白70的纯化及其抗小鼠肝癌作用的研究J.中华肿瘤杂志，2000,22(2)： 96-98.6 Nakamura H, Kawasaki N, Hag i war a M, e tai. Cellular immunologic parameters related to age, gender, and st age in lung cancer pati ents J Lung Cancer, 2000,28(2)： 139-145.7 Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma： treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injectionJ Radiology, 1999,210： 655-6618 Boris W, Kuvshinoff, David M Ota. Radiofrequency ablation of liver tumors： Influence of technique and tumor sizeJ. Surgery, 2002,132 (4) :605-611.9 陈敏华，严昆，杨薇，等射频消融治疗肝肿瘤的临床应用价值J.医学临床研究,2004, 21 (3)： 198-203.10 范林军，马宽生，何振平，等.射频消融治疗大肝癌 的安全性和近期疗效J.中国普通外科基础与临床杂志， 2002, 9 (4)： 265-268.11 Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Hepatocellular carcinoma radiofrequency ab 1 ation of medium and large lesions J Radiology, 2000, 214： 761-768.12 SolbiatiL, lerace T,TonoliniM, etal.