.,1,药 物 性 肝 炎,.,2,药物性肝炎的流行病学 （一）发生率： 药物性肝损害是引起肝功能反常的常见缘由； 美国：约占住院肝病患者的25%，占成人肝病患者的10%，暴发性肝衰竭的25%；占药物不良反应的1015%； 我国：占住院肝病患者的15%，占急性肝炎患者的10%；暴发性肝炎中12.2%(10/82)与药物有关，中草药所致肝损害占药物性肝病的30%； 在世界范畴内药物性肝损害的发病率仍在不断上升；,.,3,（二）引起肝损害的常见药物： 1临床上常见的易致肝损害的药物,. 各类药物引起肝损害的百分比 药 物分 类 发 生 率（%） 抗生素 34.5 抗肿瘤药 14.9 抗结核药 12.4 心血管药 9.9 冷静及抗精神病药 9.2 激素类药 7.8 消化系统药 2.9 影响代谢药 2.1 其他 6.3,.,4,2中草药引起的肝损害：,近年来中草药引起的肝损害发生率 据国内19951997年间文献报道，中草药所致的肝损害占全部药物性肝损害的2030.2%，且呈逐年上升的趋势；,.,5,.,6,3治疗肝病的药物引起肝损害 很多治疗肝病的药物也可引起肝损害； 抗病毒药物（如干扰素）和免疫调剂剂可引起肝损害； 保肝药物，降酶药物，治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST上升及黄疸； 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶上升及黄疸，肝活检证明为急性肝损害，停药后复原；其中4例再次用药后，重现肝损耗；肝组织可显现桥样坏死，炎性细胞浸润，微血管脂肪样变性，肝纤维化及肝结节再生；作者认为可能与柴胡或黄芩的原浆毒有关；,.,7,（一）药物本身的因素： 药物本身具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害； 四氯化碳，扑热息痛等，这些药物作为原浆毒，广泛地损耗包括肝脏在内的多个器官，药物经代谢产生亲电基，自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏肝细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤滞；这些药物不仅引起肝脏损害，仍可使胃肠，肾，胰等多种脏器受损； 四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性 氨甲喋呤，6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成 甲氰咪胍和心得安使肝脏血流削减引起肝脏解毒功能障碍 利福平，新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎,药物性肝损耗的发病机理,.,8,（二）个体因素 遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏锐性增加； 例如与药物代谢有关的酶类（如P450同功酶）的遗传性差异导致药物在某些 个体中的代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害，这可能与常染色体 隐性基因有关； 如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与肝内大分子共 价结合造成肝细胞坏死；由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体 乙酰肼产生过多过快，而使其肝毒增大； 某些药物代谢产物与肝内大分子物质结合后，可形成完全性抗原，诱导机体在 肝内产生免疫反应，导致肝脏损耗；,.,9,药物对肝脏的直接毒性作用和病人对药物的特异质反应是药物肝损耗的两个主要缘由；前者是可推测的，产生的毒性反应与用药剂量有关；后者是不行推测的，与用药剂量无关；,.,10,（三）原发病对药物性肝炎发生的影响 有慢性肝病，肾功能不全，养分不良的患者均可增加机体 对药物毒性的易感性； 例如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治 疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上；,.,11,（四）性别和年龄 药物性肝损害较多见于女性 老年人易发生药物性肝损害，其缘由可能与微粒体酶系统活性降低， 肝肾功能减退，以及随着年龄的增长疾病增多，用药的机会增多有关； 例如氟氯西林引起的肝炎常显现在老年人中； 新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，因此某些婴儿在使用维生素K， 抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸；,（五）疗程与剂量 对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关，剂量越大疗程越长， 肝损害也越重；如四氯化碳，黄药子,.,12,药物性肝炎的临床特点,1潜伏期 用药2周内发病者占5070%；8周内发病者达8090%；3个月以上发病者很少； 2临床特点 发热 5775%的患者用药后723天（平均14天）显现不规章的发热 消化道症状（约60%） 皮肤瘙痒（约3565%） 黄疸（约2560%） 皮疹（约3045%） 白细胞，嗜酸粒细胞增加（1530%） 3试验室检查 血清转氨酶，碱性磷酸酶上升为特点； 血清胆红素，-谷氨酸转肽酶，乳酸脱氢酶和血清胆汁酸浓度增加,.,13,药物性肝损害的临床类型 按其临床特点可分为急性和慢性 急性肝损耗: 肝功能反常连续时间不超过3个月 慢性肝损耗: 超过3个月 （ 医学科学国际组织委员会 ） 按其损害部位又可分为肝细胞型，肝内淤胆型， 混合型，肿瘤型和胆红素代谢障碍等 肝细胞型: ALT正常2倍，ALT/ALP5 肝内淤胆型: ALT/ALP2 混合型: ALT和ALP均上升，ALT/ALP 25 （医学科学国际组织委员会）,.,14,药物性肝炎的诊断,早期诊断 关键在于有高度当心性； 凡遇肝损害者应第一排除药物性肝损害 问诊时应认真询问服药史及药物过敏史，特殊留意药物剂量，给药途径，疗程以及同时应用的其他药物；发觉可疑药物准时停药，观看停药后肝损害有无好转； 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而显现较大差异和不同的临床类型；因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要留意监测肝功能；,.,15,（一）药物性肝损害的诊断依据： 1在服药前无肝损害； 2用药后14周内显现肝损害表现； 3发病初期可伴有发热，皮疹，瘙痒等过敏表现； 4有肝内淤胆或肝细胞损害的病理或临床表现； 5外周血嗜酸性细胞6%； 6巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验（+）； 7肝炎病毒病原学检测均（-）；除外酒精等所致肝损害； 8停药后肝损害可有显著改善； 9药物敏锐试验（+），或药物激发试验（+） 10免疫试验：淋巴母细胞转化试验，巨噬细胞抑制因子试验和与药物性肝损害有关的抗胞浆细胞器自身抗体（+）； 11肝活组织检查； 有（2）（4）（9）者可确诊，有（2）（4）两项及其他项者为可疑；,.,16,药物性肝炎的治疗与预防,（一）药物性肝炎的治疗 1立刻停用有关的或可疑药物，并观看几天内病情是否改善； 2卧床休息，赐予足够的热量与蛋白质，维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖，同时可加速药物的排泄； 3保肝药物，维生素类药物，降酶药等； 4有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁； 5特殊药物性肝损害有特异性治疗；如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素B6静脉滴注；扑热息痛中毒性肝损害可用乙酰半胱胺酸（痰易净 acetylsysteine）； 6急性肝衰竭的治疗原就同暴发性肝炎,.,17,（二）药物性肝损害的预防 预防的关键是正确选择及应用药物，特殊应谨慎使用已知有肝毒性的药物； 1保持高度当心，及早发觉肝功能变化； 明白哪些药物简洁引起肝损害，对已知有肝毒性的药物应尽量防止应用，如必用时应留意肝功能的监测；对刚上市的新药应亲密观看肝损害； 2要留意询问患者的药物过敏史 凡属过敏体质者，药物的选用，剂量，给药途径，应倍加谨慎； 3防止超剂量服药，疗程过长； 4防止频繁用药或多种药物混合应用 5妊娠妇女，老年人及儿童使用化学药品留意各类不良反应； 6留意原有疾病可能诱发药物性肝损害，对肝肾功能不良的患者应留意减量应用； 7留意防止各种促进或诱发药物肝损耗的因素： （1）空腹服药； （2）长期养分不良状态下服药； （3）嗜酒者或饮酒后服药； （4）与苯巴比妥或冬眠灵类药物同时服用；,.,18,非类固醇抗炎药物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）,（一）常见NSAIDs药物引起肝损耗的特点,1. 舒林酸：舒林酸治疗关节炎药物，常于用药后4周内显现肝损耗；老年人，女性易发病；43%表现为淤胆型肝损害，偶见暴发型肝损耗； 2. 双氯高灭酸 ：引起肝损耗的病人约占服药者的0.010.05/1000；多表现为黄疸， ALT常超过正常值3倍以上，甚至高于正常值40倍；70%为妇女；发生和损耗程度与药物累积剂量相关； 3. 布洛芬（Ibuprofen）：发生急性肝损耗者约占0.016/1000，主要表现为混合型肝损耗； 5. 萘普生（Naproxen）： 约0.038/1000的人可显现急性肝损耗，一旦停药肝毒性作用会很快消逝； 6. 保泰松（Phenylbutazone）：类似病毒性肝炎，可表现胆汁淤积型肝损耗；60%的病人可显现发热和皮疹，部分病人的肝活检组织中可见肝肉芽肿形成，提示可能与病人对药物的过敏反应有关；,.,19,（二）预防与治疗 1. 尽量不同时服用其它具有肝毒性的药物； 2. 对已有慢性肝病者或有酗酒者应慎用NSAIDs； 3. 必需用药时，需选用对肝损耗最轻的NSAIDs，且应常常检查肝功能，一旦显现肝功反常立刻停药；,.,20,抗生素引起的肝损耗,（一）发生率约为0.01/10000.1/1000 青霉素类 青霉素 过敏反应 苯唑青霉素，甲氧青霉素 偶急性肝损耗； 氨苄青霉素 可引起严峻的胆汁淤积型肝损耗，甚至引起“胆管消逝综合征（vanishing bile duct syndrome, VBDS）”； 阿莫西林 肝肉芽肿形成；老年人及男性患者联合应用阿莫西林和棒酸后更易显现胆汁淤积型肝损耗，男女之比为24:1，部分病人可肝衰竭； 氟氯西林 肝毒性反应较常见，胆汁淤积型肝损耗并伴有VBDS，或硬化性胆管炎等；55岁以上，服药连续时间超过2周时更易发生；停药后，症状可在3个月内消逝，但肝功能反常就可连续数月或数年； 双氯青霉素(Dicloxacillin)和邻氯青霉素（cloxacillin）也可引起胆汁淤积型肝损耗，但发生率较氟氯西林低； 苯唑青霉素钠（Oxacillin）肝细胞损耗常因使用大剂量药物引起；,.,21,2. 头孢菌素类 肝毒性反应很少，但头孢西米(cefixime)和头孢克罗（cefaclor）各有约0.7%和11%的病人血清ALT上升； 3. 磺胺类药物(Sulphonamides) 主要为胆汁淤积型，大多临床症状较轻； 4. 大环内酯类（Macrolides） 应用红霉素超过2周发生肝损耗者占2%左右；大多为胆汁淤积型，症状较轻，停药后症状很快消逝，但也可淤胆连续不退，甚至显现暴发型肝炎； 5. 四环素类 每日应用四环素超过2g，特殊是经静脉用药者极易发生急性脂肪肝；怀孕或肾功能损害是引起四环素肝毒性的重要因素；米诺霉素除脂肪肝外仍可为慢性活动性肝炎或自身免疫性疾病；强力霉素和四环素者偶可发生胆管消逝综合征； 6. 氟喹诺酮类药物 环丙沙星和诺氟沙星分别有约4.5%和0.1%血清ALT轻度上升；环丙沙星可引起暴发性肝炎；诺氟沙星引起的肝损耗即使在停药后很长时间也不易缓解；,.,22,（二）抗生素引起肝损耗的预防,1. 防止抗生素的不合理应用 2. 重视易于发生抗生素肝损耗的危急因素；例如，女性，老年人，男性应用阿莫西林和棒酸，艾滋病患者应用复方新诺明(cotrimoxazole) 特殊强调具体询问药物反应史 有些病人在应用抗生素时并不显现毒副反应，停药后表现明显肝损耗；氟氯西林和阿莫西林在停药后16周显现胆汁淤积型肝损耗，呋喃坦啶服药多年后才有肝损耗； 用药前行过敏试验并不能有效地预防抗生素引起的肝损耗；,.,23,抗结核药物的肝毒性,1. 乙胺丁醇 主要为视神经损害，很少肝功反常； 2. 异烟肼： 约有10%用药后10周ALT上升，轻度者可自行复原；仅1%在用药后3个月内显现临床症状；部分可为暴发型肝炎；超剂量服药者，50岁以上，女性，用药2个月后发病者，血清总胆红素超过300mol/L，肝功反常后仍连续用药者的死亡率较高； 3. 利福平： 单独应用很少肝损耗，但可加重异烟肼的肝毒性； 4. 吡嗪酰胺 ：肝毒性作用最大，显现频率最高；常