.,1,化学药物稳固性争论,赵永乐2021年9月3日,2,药品的稳固性,药品的稳固性是指原料药及其制剂在保持物理，化学，生物学和微生物学性质的才能；药品的稳固性争论是药品质量争论的主要内容之一，与药品质量争论和药品质量标准的建立关系亲密；,3,药品的稳固性争论,争论内容,考察原料药或制剂在温度，湿度或光照强度等条件转变时的变化规律；,争论目的,为药品的生产，包装，贮存，运输条件和有效期供应科学依据；,最终目的,保证临床用药安全有效；,4,稳固性争论的阶段性,药物争论具有阶段性特点，贯穿药品争论与开发的整个过程；,临床前争论,拟上市争论,上市后争论,影响因素试验,加速试验,长期试验,5,稳固性争论设计要点,稳固性争论的设计应依据不同的争论目的，结合原料药的理化性质，剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行；,样品的批次和规模,包装及放置条件,考察时间点,考察项目,分析方法,6,样品的批次和规模,样品批次：影响因素试验接受一批样品进行，加速试验接受三批样品进行；样品规模：接受肯定规模生产的样品，以代表规模生产条件下的产品质量；原料药的批量达到中试规模，口服固体制剂如片剂，胶囊应为10000个制剂单位左右；大体积包装的制剂（如静脉输液等）的批量至少应为稳固性试验所需总量的10倍；特殊品种，特殊剂型所需数量，视具体情形而定；,7,包装及放置条件,稳固性试验要求在肯定的温度，湿度，光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存，运输及使用过程中可能遇到的环境因素；原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一样；原料药可接受模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一样；稳固性争论中应对各项试验条件要求的环境参数进行掌握和监测；,8,考察时间点,考察时间点应基于对药品性质的熟识，稳固性趋势评判的要求而设置；如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳固性特点和剂型特点；对某些环境因素敏锐的药品，应适当增加考察时间点；,9,考察项目,稳固性争论的考察项目应选择在药品储存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量，安全性和有效性的项目，以便客观，全面地反映药品的稳固性；依据药品特点和质量掌握的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳固性的指标； 一般地，考察项目可分为物理，化学，生物学和微生物学等几个方面；具体品种的考察项目设置应参考中国药典现行版有关规定；,10,原料药考察项目中的显著变化,11,分析方法,评判指标所接受的分析方法应经过充分的验证，能满意争论的要求，具有肯定的专属性，精确度，精密度等；,12,稳固性争论试验方法,13,影响因素试验,影响因素试验是在猛烈条件下进行的，目的是明白影响稳固性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺选择，包装材料和容器的选择，贮存条件的确定等供应依据；同时为加速试验和长期试验应接受的温度和湿度等条件供应依据，仍可为分析方法的选择供应依据； 影响因素试验一般包括高温，高湿，光照试验；一般将原料药供试品置相宜的容器中（如称量瓶或培育皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚的薄层进行试验；对于口服固体制剂产品，一般接受除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置相宜的条件下进行；如试验结果不明确，应加试两个批号的样品；,14,高温试验,供试品置密封洁净容器中，在60条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标；如供试品发生显著变化，就在40下同法进行试验；如60无显著变化，就不必进行40试验；,15,高湿试验,供试品置恒湿密闭容器中，于25，RH905条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测；检测项目应包括吸湿增重项；如吸湿增重5%以上，就应在25，RH755下同法进行试验；如吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，就不再进行此项试验；液体制剂可不进行此项试验； 恒湿条件可接受恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现；依据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60，RH751 ）或KNO3饱和溶液（25，RH92.5）；,16,光照试验,供试品置光照箱或其它相宜的光照容器内，于照度4500Lx500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测； 以上为影响因素稳固性争论的一般要求；依据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH值，氧，低温，冻融等因素对药品稳固性的影响；对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌粉末，溶液片剂等，仍应考察临床使用条件下的稳固性；,17,加速试验,加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳固性，对药品在运输，储存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳固性进行模拟考察，并初步推测样品在规定的贮存条件下的长期稳固性； 加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高15的条件下进行；一般可选择402，RH755条件下进行6个月试验；在试验期间第0，1，2，3，6个月末取样检测考察指标；如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，就应在中间条件302，RH655同法进行6个月试验；,18,加速试验,在对接受不行透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂，混悬剂，乳剂，注射液等的稳固性争论中可不要求相对湿度；对接受半通透性的容器包装的药物制剂，如塑料软袋装注射液，塑料瓶装滴眼液，滴鼻液等，加速试验应在402，RH205的条件下进行； 乳剂，混悬剂，软膏剂，糊剂，凝胶剂，眼膏剂，栓剂，气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接接受302，RH655的条件进行试验； 对温度敏锐药物（需在冰箱中4-8冷藏储存）的加速试验可在252，RH605条件下同法进行；需要冷冻储存的药品可不进行加速试验；,19,长期试验,长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输，储存，使用过程中的稳固性，能直接地反映药品稳固性特点，是确定有效期和贮存条件的最终依据； 取三批样品在252，RH6010条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，其次年每6个月末一次，以后每年末一次；,20,药品上市后的稳固性争论,在药品获准生产上市后，应接受实际生产规模的药品连续进行长期试验；依据连续进行的稳固性争论的结果，对包装，贮存条件和有效期进行进一步的确认； 药品在获得上市批准后，可能会因各种缘由而申请对制备工艺，处方组成，规格，包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳固性争论，以考察变更后药品的稳固性趋势，并与变更前的稳固性争论资料进行对比，以评判变更的合理性；,21,稳固性争论的结果,通过对影响因素试验，加速试验，长期试验获得的药品稳固性信息进行系统的分析，确定药品的贮存条件，包装材料，容器和有效期；,22,贮存条件的确定,应综合影响因素试验，加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情形进行综合分析；选定的贮存条件应依据规范术语描述；,23,包装材料和容器的确定,一般先依据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结合加速试验和长期试验的稳固性争论的结果，进一步验证接受的包装材料和容器的合理性；,24,有效期的确定,药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定； 由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期；如三批统计分析结果差别较小，就取其平均值为有效期，如差别较大就取其最短的为有效期；如数据说明测定结果变化很小，提示药品是很稳固的，就可以不做统计分析；,25,稳固性争论报告的一般内容,一般地，稳固性争论部分的申报资料应包括以下内容： 1，供试药品的品名，规格，剂型，批号，生产者，原料药的来源，生产日期和试验开头时间；并应明确给出稳固性考察中各个批次药品的批产量； 2，各稳固性试验的条件，如温度，光照强度，相对湿度，容器等；应明确包装/密封系统的性状，如包材类型，外形和颜色等； 3，稳固性争论中各质量检测方法和指标的限度要求；,26,稳固性争论报告的一般内容,4，在争论起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交；并附相应的图谱； 5，检测的结果应照实申报数据，不宜接受“符合要求”等表述；检测结果应当用含有效成分标示量的百分数或每个制剂单位有效成重量，如g，mg，g等表述，并给出其与开头时间的检测结果的百分比；假如在某个 时间点进行了多次检测，应供应全部的检测结果及其相对标准偏差（RSD）； 6，应对试验结果进行分析并得出初步的结论；,27,总结,药物的稳固性试验主要包括影响因素试验，加速试验，药品上市后的稳固性试验，主要考察不同阶段药物性质随温度，湿度，光照等条件转变时的变化规律，为保证药物质量供应科学依据；,28,感谢指导,