肿瘤标志物在前列腺癌早期诊断中的应用和研究进展李鸣北京大学第临床肿瘤学院，北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所(北京市海淀区阜成路52号，100142)人们将前列腺特异抗原(prostate specific antigen, PS A)作为前列腺癌瘤标于1980年应 用于临床以來，前列腺癌的诊断和治疗发生了戏剧性的变化，主要体现在以下儿个方血：1. 早期局限前列腺癌的发现率明显增加；2.前列腺癌诊断年龄年青化，年龄70岁的前列腺 癌病人明显增加；3.前列腺癌根治手术的比例人副提高；4前列腺癌根治术示无PSA复发 和无转移生存率增加。Chung等对10,681例前列腺癌根治术分析结果显示，1、5、10年无 PSA复发和无转移生存率分別为99.4%、96.5%、90.2%,而1990年以前分别为88.0%、64.0%、 38.3%。然而，近年來PSA的应川价值受到了严重的挑战。冇研究表明，前列腺癌诊断时的 PSA平均水平逐渐F降，1995年前列腺癌诊断平均PSA水平10.6ng/ml, 2003年平均PSA 水平降至4.7ng/ml,大约有25%的前列腺癌PSA水平在正常范围内(4ng/ml)o因此，提 高PSA的特异性和敏感性，探索新的冇价值的瘤标是近期的研究重点。以下就冇关前列腺 癌瘤标的研究进展做一简单介绍。一、血清PSA的现状多年來PSA在前列腺癌的诊断和治疗中具有划时代的意义。然而，近年來越來越多的 低PSA前列腺癌被诊断，PSA对前列腺癌诊断的特异性和敏感性越来越受到质疑。研究发 现,1983-1988年间与1999-2003年间比较：直肠指检(DRE)阳性率由91%降至17%；平 均年龄由64降至59；肿瘤体积由5.3cc降至2.4cc；平均PSA水平由25ng/ml降至8ng/ml； 前列腺体积由44克增至53克。作者认为，1983-1988年间PSA与前列腺癌密切相关,而 1999-2003年间PSA仅与前列腺增生(体积)相关13。近年来人量的临床病例证明人约1/4前列腺癌的PSA0.3ng/ml/年较PSAVV0.3ng/ml/年的前列腺癌的诊断率高近2倍 (17% vs 9%, p=0.0002) o他们认为PSA 2.6-4.0ng/m 1第一次穿刺阴性者，如果有HGPIN 史或PSAV$0.3ng/m1/年的患者应该重复穿刺。奥地利的Andreas Berge等总结了 4829 例经直肠超声引导卜前列腺穿刺病例，结果发现1349 (27.5%)前列腺癌。tPSAV4ng/ml 的询列腺癌发现率为20.9%,而tPSA4ng/ml的诊断率为30.0%。他们认为低PSA临界值 可发现更多器官局限和可治愈的前列腺癌。口木的Sciichi Saito6在1998-1999年期间采用 PSA 4ng/m 1临界值和6针穿刺法(A组)，前列腺癌发现率为24.5%； 2000-2002年期间采 用PSA 2.5ng/mL临界值和12针穿刺(B组)，丽列腺癌发现率为24.6%；其后采用PSA 2.5ng/mL临界值和在低麻下增加穿刺针数(C组),结果前列腺癌发现率为38.6%。前列腺 癌Tic期的诊断率在A、B和C纟R分别为34.2%、59.6%和76.5%。作者认为降低PSA临界 值能发现更多的早期和可治愈性前列腺癌。对于降低PSA临界值也有不同的观点。最新的研究表明PSA临界值为4ng/ml吋， 将有150万40岁以上美国男性PSA界常，如将PSA临界值降至2.5ng/ml,将有额外180 万(共330万)40岁以上美国男性被划为PSA异常人群，而这额外的180万男性人群将遭 受前列腺穿刺，反复的PSA复查和癌症的恐惧感等痛苦。经分析美国40岁以上男性在未来 10年中死于前列腺癌的仅占0.3%。即使这180万男性有45万经穿刺被诊断为前列腺癌(约 1/4),大多数为低危而非临床重要疾病(clinical important disease)的前列腺癌，同时有135 万人经受了不必要的穿刺。如果将这45万前列腺癌做根治术，将会造成大约18万男性阳痿, 4万男性中度以上尿失禁和人约1000个死于医疗操作。作者认为，降低PSA临界值至 2.5ng/ml是错谋的。前列腺癌发病率和PSA值在不同人种有着极大的差界。中国男性前列腺癌发病率明显 低于欧美国家，不同PSA水平的丽列腺癌穿刺阳性率在中国人明显低于美国人。因此，降 低PSA临界值是否适合中国人目前尚无任何证据。我们8对1144例升高的患者进行了前 列腺穿刺，总的穿刺阳性率为39.4%,PSA4-10ng/ml和f/tPSA 0.16组的阳性率仅为11.6%, PSA4-10ng/m 1和f7tPSA0.16组的阳性率为17.4%。上述数据表明,降低PSA临界值不适 应中国人，这一结果有待进一步验证。二、血清 BPSA 与 proPSA血清PSA多数与血浆蛋口结合的形式存在，游离PSA约占5-40%o血清游离PSA(fPSA) 有多种异构体形式存在,其中BPSA (benign prostatic specific antigen)被认为与良性前列腺 增生冇关，占血清fPSA的20-30%； proPSA (precursor of PSA)是PSA前体，以一种无活 性的PSA形式存在，占血清fPSA的30-40%, proPSA被认为与前列腺癌密切相关。BPSA 和proPSA的临床意义包括：1.检测proPSA, proPSA/fPSA对前列腺癌的诊断较tPSA, fPSA/tPSA, cPSA等具有更高特异性和敏感性，尤其是对PSA Western blot 等方 法验证PCADM-1只在前列腺癌组织表达，在BPH、高分级PIN和精囊组织无表达，在其 它肿瘤均无表达，而且PCADM-1表达强度随着Gleason Score增加而增强( + 1+5)。通过 Elisa方法对尿液检测表明PCADM-1是前列腺癌特异的尿中瘤标。对533例(包括PCA、 BPH、冇尿路症状患者和正常对照)尿中PCADM-1和血清PSA的比较研究结果表明，尿 PCADM-1检测敏感性79%,特杲性83%,而血清PSA检测敏感性50%,特界性55%。作 者认为，尿PCADM-1水平大于0.2ng/ml有助于前列腺癌的诊断。尿PCADM-1作为前列腺 癌瘤标有望进一步提高前列腺癌的早期诊断率llo有关PCADM-1至今尚未见到进一步报 道。四、前列腺癌尿肿瘤标记物的最新进展最近研究表明，尿Annexin A3是种高特异性的前列腺癌非浸润性的瘤标。Schostak M 等12対591例直肠指检阴性，PSA低值(210ng/ml)的患者进行了研究。前列腺按摩 后取尿样本，通过Western blot检测尿Annexin A3浓度。结果表明Annexin A3对前列腺 癌的诊断具有很高的特异性，尤其是对PSA低值的患者，特异性明显高于PSAo他们认为, Annexin A3是对PSA和其它瘤标的补充，对于DRE阴性和PSA低值的患者诊断具有巨大 的潜力。另一个最近发现的瘤标是endoglin (CD105)o Fujita K等13研究发现endoglin在 前列腺穿刺阳性病人的尿中明显穿刺阴性的患者，endoglin在尿中的水平与前列腺癌的体积 明显相关。他们认为前列腺按摩后尿中endoglin水平增高对前列腺癌的诊断具有意义，有必 要进一步研究。前列腺癌瘤标的研究虽然很多，但人多数是通过免疫组化、PCR等分子生物学手段研 究前列腺癌组织中某种基因的表达与正常前列腺组织的差界，作为前列腺癌瘤标应用于临床 冃前尚有一定困难。有价值的肿瘤瘤标应该具有高的特杲性和嫩感性，同时应该是便于取材 (如血、尿样木)无创的方法。因此，PSA仍然是目前前列腺癌早期诊断和治疗随访的最 为重要的肿瘤标志物。尿小瘤标的研究对于前列腺的诊断和预后判断具有极人的潜力，临床 应用指日可待。参考文献1. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ et al. Prevalence pf prostate cancer among men with a prostate specific antigen level 4ng per milliliter. N Engl J Med. 2004, 350:2239-46.2. Raajimakcrs R, Bligcnbcrg BG, Finley JA ct al. Prostate cancer detection in the prostate specific antigen range of 2.0-3.9 ng/ml: value of percent free prostate specific antigen on tumor detection and tumor aggressiveness. J Urol 2004, 171:2245-9.3. Roddam AW, Duffy MJ, Hamdy FC et al. Use of prostate-specific antigen (PSA) isoforms for the detection of prostate cancer in men with aPSA level of 2-10 ng/ml: systematic review and mcta-analysis. Eur Urol 2005, 48:386-99.4 Eggener SE, Roehl KA, Catalona WJ Predictors of subsequent prostate cancer in men with a prostate specific antigen of 2.6 to 4.0 ng/ml and an initially negative biopsy J Urol. 2005 Aug; 174(2):500-4.5. Berger AP, Deibl M, Strasak A, Large-scale study of clinical impact of