儿童肺间质疾病1 男，学龄期起病隐匿腹痛起病可疑皮革气体暴露史影像(弥漫性病变征象)顽固性气胸病例特点2 肺间质疾病(interstitial lung disease，ILD)是一大类在临床(氧合障碍)-影像(弥漫性病变征象)-病理(炎症和纤维化)上具有共同特征，而病因不同的异质性疾病的总称。3 据英国和爱尔兰的流行病学调查资料，O16岁儿童肺间质疾病发病率为0.3610万，德国每年儿童ILD 新发病率为1.32/10 万人，其中约10的病例系家族性患病，病死率约为15。流行病学4 家族性间质性肺炎与非家族性间质性肺炎无法从胸部HRCT和肺组织病理上相鉴别：所有被怀疑为IIPs的患者都要询问其相关的家族史，这有助于寻找突变基因，治疗或评估其他家庭成员5 肺间质 由位于肺泡之间的组织所组成。这些组织结构包括：肺泡壁、网状和弹性纤维(结缔组织)、毛细血管网及淋巴管等。肺实质 主要是指各级支气管及肺泡上皮和肺泡腔。基本概念6 病理表现：特征为肺组织炎症和损伤，经治疗后可消失，也可进展为间质纤维化，引起氧合障碍。临床表现：以咳嗽、气促、呼吸困难、运动不耐受等表现为主，渐进性加重。肺出血的患儿，可有咯血表现。查体可有呼吸增快、三凹征、杵状指，两肺可有湿性啰音、爆裂音和呼吸音异常等。肺出血的患儿，体格检查有贫血表现。肺间质疾病的共同表现7 影像学表现：为双肺弥漫性病变，多见磨玻璃阴影、结节阴影、网状阴影以及气腔实变等。肺功能表现：呈限制性或混合性通气功能障碍。8 美国儿童ILD 协作组等国外学者提出了“儿童ILD 综合征”的概念，即对病因不明的肺疾病，如满足以下4 条标准中的3 条即应考虑为儿童ILD，并进一步明确其病因:呼吸道症状，如咳嗽、气促、活动不耐受。体征，如静息时气促、肺部罗音、杵状指( 趾) 、生长发育迟缓、呼吸衰竭。低氧血症。胸部X线或CT上的弥漫性异常。9 初始阶段,炎性和免疫效应细胞在肺实质内聚集,引起肺实质和间质的反应加重,以及肺泡壁、血管壁和气管受累损伤继之 出现不完全性修复,进而发展为纤维化最终 肺实质出现不可逆重塑,并伴气体交换功能障碍,出现临床症状。发病机制10 炎症细胞 实质细胞肺纤维化O2 OH H2O2嗜酸性细胞肥大细胞巨噬细胞淋巴细胞上皮细胞内皮细胞成纤维细胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF- IL-4IFNET-1 PDGF TGF TGF ET-1 PGE2FGFD 成纤维细胞生长因子TGF 转移生长因子IGF-1 胰岛素生长因子HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子 IFN 干扰素PGE 前列腺素E2ET-1内皮素-1 11 环境暴露全身疾病肺泡结构紊乱婴儿期特有的ILD病 因12 常见外源性过敏性肺泡炎(EAA）有机/无机粉尘、气体/烟雾/蒸汽、百草枯等药物或某些治疗引起ILD：如卡马西平、甲氨蝶呤、抗生素、抗炎剂、抗肿瘤药(博莱霉素) 、心血管药（胺碘酮）、口服降糖药、氧疗、放射治疗等。环境暴露13 EAA:磨玻璃影、马赛克征、小叶中心结节、网格影或蜂窝肺14 过敏性肺泡炎：可分为急性、亚急性、慢性，该患儿有特殊环境接触史，但肺CT表现无本病急性期和亚急性期类似的粟粒性小结节样改变或磨玻璃阴影，患儿脱离环境无好转。BALP :淋巴细胞30%激素效果好15 全身疾病：常见结缔组织疾病引起的肺间质损害和系统性血管炎引起的肺泡出血综合征、 Wegeners 肉芽肿、郎格罕细胞组织细胞增生症(LCH)以及代谢性疾病如糖原累积症，遗传性疾病（家族性特发性肺纤维化、结节硬化症、Gaucher病、Niemann-pick病等）。16 17 18 患儿无发热、皮疹、脱发、光过敏、关节炎、肌肉无力、贫血等表现，不支持结缔组织疾病包括血管炎引起的肺损害，自身抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿因子及补体等检查除外本类疾病。患儿病程中未见皮疹，肺cT未见结节样改变及囊泡影，目前不支持郎格汉斯细胞组织细胞增生症引起的肺损害。19 肺泡结构紊乱：包括感染性病因、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、嗜酸细胞性肺炎、特发性间质性肺炎等。20 肺泡蛋白沉积症21 AEP患者外周血白细胞一般均升高可达(1520)109/L或以上以中性粒细胞为主但多数患者症状明显时外周血嗜酸粒细胞正常或降低(嗜酸粒细胞向肺聚集)。在病后5-10d及20-30d。可分别出现2次外周血嗜酸粒细胞增多这种现象是AEP重要的临床特点。22 其中特发性间质性肺炎又分为急性间质性肺炎(AIP)、隐原性机化性肺炎(闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，COP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、寻常型间质性肺炎(UIP)、脱屑型问质性肺炎(DIP)和呼吸性细支气管炎间质性肺病(RBILD)。23 儿童特发性间质性肺炎罕见，诊断之前必须除外其它疾病24 25 26 值得强调的是特发性肺纤维化(IPF)在组织病理和放射学上属于UIP，在儿童罕见或可能不存在。27 IPFCXR：两肺外周弥漫性网状斑片状或结节状影，双下肺为主；蜂窝状影；肺容积缩小；诊断敏感性85%，特异性82%HRCT：除以上改变外，牵拉性支扩和细支扩；少数片状磨玻璃影，不及蜂窝影普遍，反映结构毁损和扭曲占主导；HRCT诊断敏感性94%，特异性100%28 NSIPCT/HRCT：80%磨玻璃影(1/3为仅有异常)，胸膜下；52%索条或网状影，少数有牵拉性支扩；27%肺实变影；仅4%蜂窝状影 29 30 COP 90%肺泡实变，实变区空支气管征，多位于胸膜下和支气管周围；50%支气管束周围有小结节影，15%1cm，可有毛刺；60%磨玻璃影，与实变区并存。须与肺泡癌、淋巴瘤、结节病、肺炎等鉴别 31 AIP 早期：多发片状磨玻璃影(地图影 )，下肺和低垂部位；晚期：机化，支气管血管束扭曲变形，牵拉性支扩，胸膜下网状影和蜂窝状影，含气腔的实变影32 33 34 35 对于一些肺间质疾病，特别是特发性间质性肺炎的诊断要由临床医生、放射科医生和病理科医生综合对患儿进行临床一放射一病理学（clinico-radiologicpathologic diagnosis，C-R-P)诊断并达成共识。36 婴儿期特有的ILD：包括神经内分泌细胞增生症(neuroendoefine cell hyperplasia of infancy，NEHI)、肺泡发育简单化(alveolar simplification)，先天性肺泡表面活性物质代谢缺陷(inborn errors of surfactant metabolism，IESM)、肺间质糖原累积症、肺泡毛细血管发育不良。37 为右中叶、舌叶和中心区域磨玻璃密度阴影，其余部位过度通气时，基本能够诊断NEHI；38 婴幼儿ILD比年长儿更常见。国外有文献报道，年龄小于2岁的ILD在018岁儿童ILD中的发生率为44%（93/211）。在婴幼儿期，遗传因素所致的ILD 占有重要的地位，相关基因的突变或缺失与部分婴幼儿ILD密切相关，部分病例可以通过检测基因突变确诊。近年来美国的指南已经把基因诊断列为婴幼儿ILD的主要的诊断手段之一。39 根据上述临床表现、影像学以及肺功能检测，明确是否存在肺间质疾病；然后再根据病史、表现及影像学特点，选择进一步的检查确定病因在进行病因分析时，首先除外与暴露有关的ILD，其次考虑与全身疾病有关的ILD，再考虑感染性病因等。诊断思路和方法40 41 CTD常累及肺脏，并以ILD最为常见。常见的CTD包括了类风湿性关节炎（RA）、系统性硬化症（SSC）、皮肌炎/多发性肌炎（DM/PM）、原发性干燥综合征（PSS）、系统性红斑狼疮（SLE）、坏死性血管炎和其他血管病、重叠综合征/混合性结缔组织病（OLS/MCTD）及不能确定分型的未定型结缔组织病（UD-CTD）。结缔组织42 CTD-ILD的影像学改变呈多样性，但其主要以磨玻璃样改变及蜂窝状改变最为常见，且多发生于下肺作血清学抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、抗中性粒细胞胞浆抗体（P-ANCA、C-ANCA）等检查，有助于诊断及对疾病活动性、疗效的判断43 平均约20（1725）的CTD-ILD患者全身症状不明显，肺部病变或肺部症状可能出现在典型的CTD 系统性表现数月至数年之前，尤其是RA、SLE 和PM/DM，往往最初被诊断为间质性肺炎。因此，缺乏明显CTD表现的间质性肺炎并不能完全排除继发于CTD的可能44 当ILD作为儿童全身性病变的一部分时，通常缺乏呼吸道症状任何的ILD均需排除CTD-ILD，同样，所有的CTD 患儿建议常规检查HRCT、肺功能，以助排除CTD-ILD。随访45 感染是引起儿童间质性肺部病变的重要原因病毒感染被认为与ILD发病有关，包括流感病毒、副流感病毒、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、HIV、腺病毒、麻疹病毒、疱疹病毒及肝炎病毒等。MP、CP临床上遇到婴幼儿ILD患者的病因诊断时首先需确定疾病是否为感染性。46 间质性肺炎患者死亡往往不是源于肺本身，而是继发于感染、治疗副反应及气胸等并发症47 感染后引起的婴幼儿ILD以闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）多见48 ILD要注意除外可引起类似儿童ILD 的常见基础疾病，如囊性纤维化、先天性或获得性免疫缺陷、先天性心脏病、支气管肺发育不良、肺部感染、原发性纤毛不动综合征以及反复吸入等。鉴别49 患儿，男，11岁2个月，主因“咳嗽、阵发性腹痛40d，呼吸促20 d”收人院，体查：。两肺呼吸音粗，可闻及散在干哕音及湿啰音。血常规：白细胞1407109L，Hb：153 gL，中性粒细胞百分率0764，抗生素，激素治疗效果不明显病例50 本患儿消瘦、营养差、阵发性腹痛较著，且既往进食欠佳，应考虑患儿可能为消化道畸形如肠系膜上动脉压迫综合征等所导致吸入性肺损害。51 消化道B超示肠旋转不良(胃内可见较多积气及滞留物，右侧腹部未见结肠，多数小肠分布于右腹，回盲部位于左中腹，空肠、回肠内可见较多内容物与肠旋转不良；胃窦、十二指肠、空肠可见明显逆蠕动)52 应给予抬高床头(45。)、少量多餐、睡前禁食流食、奥美拉唑抑酸观察疗效，并给予NCPAP呼吸支持，继续原量激素抗炎。53 胃食管反流所致的吸入性肺损害，可发生于大年龄的消瘦儿童，消化道症状可不典型，大多数患儿没有烧心反胃的主诉，有时表现为阵发性胸骨后疼痛等反流表现，故需仔细观察患儿的临床表现、仔细追问病史及发作方式病例总结54 有鸟或其他环境抗原接触史应考虑过敏性肺泡炎；有咯血或肾脏疾病应考虑肺肾综合征；特异性皮疹的存在有助于LCH的诊断；伴有发热、皮疹、关节炎或疼痛应考虑结缔组织疾病；贫血常提示肺出血的存在。结合临床表现55 早产的婴儿或有先天性心脏病或DOWN综合征的婴儿，ILD可能与肺泡发育简单化或肺泡生长异常有关；足月产的婴儿出现严重ILD，伴有或不伴有家族史可能为IESM，最可能为表面活性蛋白B基因(EFTPB)、表面活性蛋白C(SFTPC)突变或ATP结合盒转运子A3(ATP bindingcassette transporter A3，ABCA3)突变；足月婴儿，除呼吸增快外，无其他表现，生长发育不受影响，需要考虑NEHI。56 检 查57 高分辨CT(HRCT)能显示小叶水平的病变和细微的间质或结节性改变，对间质性肺疾病的诊断非常重要，可确定或提示病因。结合影像学58 闭塞性细支气管炎：中心性支气管扩张、血管衰减、马赛克灌注；肺泡微石症：弥漫性微小钙化征象；IESM：弥漫性磨玻璃密度和间隔增厚过敏性肺泡炎：小叶中心性边界模糊的微小结节59 肺泡出血：弥漫性磨玻璃密度和实变阴影提慢性嗜酸细胞性肺炎：典型的反肺水肿征隐源性机化性肺炎：肺外周分布的斑片阴影LCH：双肺结节阴影，伴有囊泡形成阴影。60 BALF可协助诊断特殊疾病如感染、吸入、肺泡出血、肺泡蛋白沉积、组织细胞以及溶