第十二章第十二章 淋巴细胞的成熟淋巴细胞的成熟TT细胞细胞 n来源和分布：T细胞主要在胸腺中发育成熟。V1：粘膜V2：外周血n表型特征：CD4-CD8-或CD4-CD8+n识别抗原特点：多样性程度低直接识别完整多肽抗原，无MHC限制性。n免疫功能 ：1 1细胞毒作用细胞毒作用 2 2免疫调节作免疫调节作用用 3 3参与适应性免疫应答参与适应性免疫应答 B1B1细胞和细胞和MZBMZB细胞细胞nB细胞来源和分类：B1细胞、B2细胞（亦称为滤泡B细胞，FO）和边缘区（MZ）B细胞。nB1细胞和MZB细胞应答特点：识别受体类型主要为IgM，多样性程度低，且能自动分泌具有多反应性的“天然”抗体。产生抗体主要产生抗体主要是是IgMIgM和和IgAIgA，亲和力低，特异性低，具有多，亲和力低，特异性低，具有多反应性。反应性。对抗原应答迅速对抗原应答迅速 。 n免疫功能 ： 1抗感染 2稳定内环境 3调节适应性免疫 中枢免疫器官的祖淋巴细胞从不表达抗原受体到分化为表达抗原受体，并分布到外 周淋巴组织，转变为成熟淋巴细胞的发育过程称为淋巴细胞成熟 机体内所有表达特异性抗原受体的T、B淋巴细胞的组合称为淋巴细胞库 淋巴细胞成熟过程的基本特征是抗淋巴细胞成熟过程的基本特征是抗原受体基因表达。原受体基因表达。第一节第一节 淋巴细胞的成熟过程淋巴细胞的成熟过程一、淋巴细胞在中枢免疫器官成熟的基一、淋巴细胞在中枢免疫器官成熟的基本特征本特征1.1.有类似的成熟过程：祖淋巴细胞有类似的成熟过程：祖淋巴细胞( (不表达抗不表达抗原受体原受体)前淋巴细胞前淋巴细胞( (前抗原受体前抗原受体)不成不成熟淋巴细胞熟淋巴细胞( (能识别抗原的功能性抗原受体能识别抗原的功能性抗原受体)成熟淋巴细胞等阶段成熟淋巴细胞等阶段2 2抗原受体基因重组及多样性产生的机制类似抗原受体基因重组及多样性产生的机制类似3 3抗原受体基因表达均有等位基因排斥现象：抗原受体基因表达均有等位基因排斥现象：抗原受体克隆性表达，机体产生特异性各异抗原受体克隆性表达，机体产生特异性各异的、庞大的的、庞大的T T、B B淋巴细胞克隆库。淋巴细胞克隆库。4 4抗原受体表达后经自身选择作用形成耐受：抗原受体表达后经自身选择作用形成耐受：阴性选择、阳性选择阴性选择、阳性选择5 5T T、B B淋巴细胞成熟过程异常可导致严重的免淋巴细胞成熟过程异常可导致严重的免疫缺陷病疫缺陷病（二）在外周免疫器官或组织中的基本特征（二）在外周免疫器官或组织中的基本特征 离开中枢免疫器官进入外周组织，未离开中枢免疫器官进入外周组织，未与抗原接触之前的成熟与抗原接触之前的成熟T T、B B淋巴细胞被称淋巴细胞被称作初始淋巴细胞。在接触抗原后，会克隆作初始淋巴细胞。在接触抗原后，会克隆扩增，进一步分化，产生效应，并形成免扩增，进一步分化，产生效应，并形成免疫记忆。疫记忆。二、二、B B细胞的成熟细胞的成熟（一）（一）B B细胞在骨髓中的分化发育细胞在骨髓中的分化发育 发育过程：（从邻近骨内表面的骨髓膜下区发育过程：（从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行并逐渐发育）向骨髓腔中心移行并逐渐发育） 淋巴样前体细胞淋巴样前体细胞 祖祖B B细胞（细胞（pro-Bpro-B ） 前前B B细胞细胞( (pre-Bpre-B) ) 未成熟未成熟B B细胞细胞 成熟成熟B B细胞细胞( (在外周免疫器官在外周免疫器官) ) 重链重排 轻链重排三、三、T T细胞的成熟细胞的成熟（一）（一）T T细胞在胸腺中的分化发育细胞在胸腺中的分化发育CD4-CD8-T(CD4-CD8-T(祖祖T T细胞、前细胞、前T T细胞细胞) )CD4+CD8+TCD4+CD8+T：TCRTCR基因重排及表达，在胸腺基因重排及表达，在胸腺皮质中进行，不依赖于自身抗原皮质中进行，不依赖于自身抗原DPTDPT细胞与基质细胞相互作用，经阳性和阴细胞与基质细胞相互作用，经阳性和阴性选择过程，向单阳性性选择过程，向单阳性T T细胞分化发育及成细胞分化发育及成熟：依赖于熟：依赖于TCRTCR、CD4CD4和和CD8CD8分子与分子与MHCMHC分子分子- -自身抗原肽的相互作用。自身耐受的自身抗原肽的相互作用。自身耐受的CD4CD4或或CD8CD8SPTSPT细胞存活下来，最终成熟并离细胞存活下来，最终成熟并离开胸腺进入外周组织，开始执行免疫功能开胸腺进入外周组织，开始执行免疫功能 T T细胞在胸腺内的发育细胞在胸腺内的发育 发育过程发育过程 胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞）胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞） 被膜被膜下区下区 皮质区皮质区 髓质的移行成熟过程髓质的移行成熟过程（1 1）细胞表面分子的变化）细胞表面分子的变化 “ “双阴性双阴性” ”( (CD4CD4- - CD8CD8- -）胸腺细胞）胸腺细胞 胸腺被膜下区和皮质边缘区胸腺被膜下区和皮质边缘区 “ “双阳性双阳性” ”（CD4CD4+ + CD8CD8+ +）胸腺细胞）胸腺细胞 主要存在于皮质深区主要存在于皮质深区 “ “单阳性单阳性” ”( (CD4CD4+ +或或CD8CD8+ + ) )TCRTCR T T细胞细胞 皮质和髓质交界处及髓质区皮质和髓质交界处及髓质区 （二）（二）T T细胞在外周淋巴器官中的分化发育细胞在外周淋巴器官中的分化发育 初始初始T T细胞在局部淋巴结或脾脏细胞在局部淋巴结或脾脏T T区受到抗区受到抗原刺激时，开始活化、增殖，产生大量效应原刺激时，开始活化、增殖，产生大量效应T T细细胞，经循环分布到全身，大部分在胞，经循环分布到全身，大部分在2424小时内死小时内死亡，只有到达靶组织（抗原侵入部位）的效应亡，只有到达靶组织（抗原侵入部位）的效应T T细胞受特异性抗原或某些细胞因子的作用才能细胞受特异性抗原或某些细胞因子的作用才能存活、增殖、聚集，发挥免疫效应。少数活化存活、增殖、聚集，发挥免疫效应。少数活化的的T T细胞可转化为长寿记忆性细胞可转化为长寿记忆性T T细胞，记忆性细胞，记忆性T T细细胞能介导再次免疫应答。胞能介导再次免疫应答。 第二节第二节 抗原受体基因表达抗原受体基因表达一、人抗原受体的胚系基因结构一、人抗原受体的胚系基因结构（一）人抗原受体的胚系基因结构（一）人抗原受体的胚系基因结构 胚系基因胚系基因：存在于祖：存在于祖B B细胞和祖细胞和祖T T细胞细胞中未发生基因重排的基因结构中未发生基因重排的基因结构 nBCR（Ig）H链、TCR和链的编码基因都有V基因片段、D基因片段、J基因片段和C基因片段。BCR轻链、TCR和链编码基因则由V、J和C基因片断组成。 1BCR胚系基因结构 2 2TCRTCR胚系基因结构胚系基因结构 （二）抗原受体可变区基因片段编码的肽链序列（二）抗原受体可变区基因片段编码的肽链序列二、抗原受体基因重组二、抗原受体基因重组 BCR(Ig) BCR(Ig)和和TCRTCR胚系基因片段编码胚系基因片段编码功能性抗原受体，是通过基因重组或功能性抗原受体，是通过基因重组或重排实现的，其机制是：在重排实现的，其机制是：在V V、D D、J J、C C或或V V、J J、C C基因片段中各选择一个基基因片段中各选择一个基因片段组成抗原受体肽链的编码基因因片段组成抗原受体肽链的编码基因，经过转录、拼接和翻译产生功能性，经过转录、拼接和翻译产生功能性抗原受体肽链，再经组装、修饰表达抗原受体肽链，再经组装、修饰表达于细胞表面。于细胞表面。（一）抗原受体基因重组顺序与等位基因（一）抗原受体基因重组顺序与等位基因排斥排斥 （二）抗原受体可变区基因重排机制（二）抗原受体可变区基因重排机制 通过一组重组酶：通过一组重组酶：重组激活酶（重组激活酶（RAGRAG酶），酶），DNADNA内切酶，有内切酶，有RAG1RAG1和和RAG2RAG2两种两种，二者形成复合物后才具有酶活性，仅存，二者形成复合物后才具有酶活性，仅存在于不成熟的在于不成熟的T T、B B细胞中。能特异性识别细胞中。能特异性识别和切除和切除V V、（、（D D）、）、J J基因片段两侧的重组信基因片段两侧的重组信号序列。号序列。末端脱氧核苷酸转移酶（末端脱氧核苷酸转移酶（TdTTdT）。其他重组酶，包括其他重组酶，包括DNADNA聚合酶、连接酶聚合酶、连接酶、DNADNA外切酶等。外切酶等。（三）抗原受体表达（三）抗原受体表达 三、三、BCRBCR基因表达的一些特点基因表达的一些特点n既可膜表达，也可分泌到细胞外。可同时表达mIgM（IgM）和mIgD（IgD）。在与抗原应答过程中可发生类别转换。B细胞受TD-Ag刺激，BCR可发生体细胞高频突变。虽然有这些特点，但是一个B细胞克隆表达的BCR（或抗体）结合抗原的特异性始终不变。第三节第三节 抗原受体多样性的产生机制抗原受体多样性的产生机制胚系V区基因片段类型及数量多；由V-J、V-D-J及肽链组合造成多样性；V区基因片段连接引起多样性。此外B细胞还可经体细胞高频突变产生多样性 （一）胚系（一）胚系V V区基因片段众多区基因片段众多 抗原受体各肽链可变区的胚系抗原受体各肽链可变区的胚系V V、D D 、J J功能性基因片段数目较多，是造成抗原受体多功能性基因片段数目较多，是造成抗原受体多样性的原因之一。样性的原因之一。V V区基因片段多，多样性也区基因片段多，多样性也较多，较多，V V区基因片段少，多样性也较少。区基因片段少，多样性也较少。（二）组合多样性（二）组合多样性 抗原受体可变区是从胚系抗原受体可变区是从胚系V V、J J或或 V V、D D、J J基因片段中各选一个随机组合编码的，是造基因片段中各选一个随机组合编码的，是造成可变区多样性的另一个重要原因。肽链组合成可变区多样性的另一个重要原因。肽链组合成完整的抗原受体又进一步扩大了多样性的产成完整的抗原受体又进一步扩大了多样性的产生。生。（三）可变区基因片段连接多样性（三）可变区基因片段连接多样性 n n可变区基因片段之间在连接时可增加或去除几可变区基因片段之间在连接时可增加或去除几个核苷酸是造成可变区多样性的最重要原因，个核苷酸是造成可变区多样性的最重要原因，这种多样性的产生不受遗传控制。这种多样性的产生不受遗传控制。n nV-JV-J、V-D-JV-D-J基因片段连接端，在核酸内切酶的基因片段连接端，在核酸内切酶的作用下可切除数个核苷酸，可导致连接点氨基作用下可切除数个核苷酸，可导致连接点氨基酸残基的缺失、改变或重组终止（图酸残基的缺失、改变或重组终止（图13-1513-15）。）。n n连接点连接点P P核苷酸和核苷酸和N N核苷酸插入核苷酸插入( (图图13-16)13-16)。P P核核苷酸和苷酸和N N核苷酸的插入可导致重组核苷酸的插入可导致重组DNADNA移码，产移码，产生终止密码子，可使生终止密码子，可使2/3 V2/3 V区基因不能表达。区基因不能表达。 V V区基因片段组合及连接多样性都发区基因片段组合及连接多样性都发生在生在CDR3CDR3，因此，因此CDR3CDR3的多样性远高于的多样性远高于CDR1CDR1和和CDR2CDR2。尤其是在人。尤其是在人TCRTCR链链V V区基区基因片段组合当中，不像因片段组合当中，不像BCRBCR重链、重链、TCRTCR链的链的D D基因片段在组合中只能交替使用，基因片段在组合中只能交替使用，而是三个而是三个D D基因片段可一起参加组合，而基因片段可一起参加组合，而且在且在D D基因片段间均可有基因片段间均可有N-N-区插入，极大区插入，极大地增加了地增加了TCRTCR的多样性。的多样性。CDR3CDR3在特异在特异性结合抗原表位中起极重要的作用，研性结合抗原表位中起极重要的作用，研究显示究显示CDR3CDR3在在BCR(Ig)BCR(Ig)和和TCRTCR结合抗原中结合抗原中均处于中心位置，是结合抗原或抗原短均处于中心位置，是结合抗原或抗原短肽的主要部位。肽的主要部位。（四）体细胞高频突变（四）体细胞高