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阿尔茨海默症治疗药物临床应用探究【摘要】目前临床AD治疗药物主要基于疾病相关的神经 递质紊乱,具有一定的症状改善效果。主要对临床应用的各 类药物的适应证、效力、长期治疗效果、不良反应、联合用 药等进行比较分析,并探讨合理的临床用药策略。【关键词】阿尔茨海默氏症;治疗药物;临床应用;不良 反应;长期治疗效果阿尔茨海默症(AD)是一类最常见的老年痴呆,最初是轻 度认知障碍,后逐渐发展为严重缺陷,直至严重痴呆。不同阶 段的临床症状各有不同,包括认知和记忆问题、社会行为障 碍、个性和性格改变等。目前AD发病机制尚未完全清楚, 可能与脑内多种神经递质,如乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺等 水平紊乱有关,目前临床广泛应用的美金刚、多奈哌齐等药 物临床疗效方面仍存在争议。1阿尔茨海默症临床治疗药物及适应证乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是目前主要的AD治疗药物, 已有四类AChEI通过了 FDA批准。他克林是全球范围内获准 治疗AD的第一个药物,但因较大的副反应和肝毒性,临床已 极少应用;多奈哌齐(安理申,1997年)被批准用于治疗轻度、 中度、严重痴呆,最新研究发现低、高剂量药物治疗后具有 类似的认知功能改善效果;利凡斯的明(艾斯能,2000年)具 有乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱脂酶(BuChE)双重抑制效 果,不通过肝脏代谢,用于治疗轻度、中度痴呆及相关帕金森 氏症,有研究指出高剂量药物治疗效果更好2;加兰他敏 (Reminyl,2001年)除乙酰胆碱酯酶抑制活性外,还具有丁酰 胆碱脂酶调节活性,治疗轻至中度痴呆患者,临床有效率为 50%60%3,4。2002年第一类N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(NMDA拮 抗剂)美金刚获批用于AD治疗,通过减缓兴奋性神经递质谷 氨酸的传递,降低对神经细胞的过度持续兴奋毒、发挥神经 细胞保护作用5,相关研究表明美金刚治疗中至重度AD较 轻度AD更有效,不仅对综合评估、功能能力和行为症状改善 有益,而且能够适度改善认知功能,耐受性更好2 o2阿尔茨海默症药物临床评价2.1几类AD药物效力对比性分析目前尚无双盲的平行 试验对比几类AD治疗药物的效力和效果,仅有几例开放性的 平行实验报道3。一项为期52周的临床研究中,多奈哌齐 和加兰他敏在稳定病情、改善行为和功能状态方面无显著差 异,而在12周的评估中,多奈哌齐却表现出更好的认知功能 改善效果和临床满意度。关于多奈哌齐和利凡斯的明的临床 研究仅有12周,两类药物都具有类似的症状改善效果,但多 奈哌齐具有更好的临床医生和护理人员满意度3。最近在 意大利进行了一项多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明三类药 物临床效果的前瞻性比较,对938例轻至中度AD患者进行追 踪观察,在治疗36周后,发现各类药物对认知功能和各种参 数的改善效果无显着差异6。另有学者在蛋白水平上进行各类药物的比较,为期13周 的临床研究发现,利凡斯的明组AChE活性显著下降42. 6%、 AChE蛋白水平下降9. 3%,BuChE活性显著下降45. 6%、BuChE 蛋白水平下降21. 8%;加兰他敏组AChE活性下降2. 1%.BuChE 活性下降0. 5%,但是AChE和BuChE蛋白水平分别增加51. 2% 和10. 5%;多奈哌齐组AChE和BuChE活性分别增加11. 8%、 2. 8%, AChE和BuChE蛋白水平分别增加215. 2%和0. 4%。这反 应了各类药物药理学方面的差异,表明利凡斯的明可持续抑 制AChE、BuChE活性,而多奈哌齐、加兰他敏不能抑制BuChE 活性,并伴随脑脊液中AChE蛋白水平的增加7。2.2长期治疗效果评估 之前大量研究已证实:多奈哌 齐、加兰他敏、利凡斯的明治疗6个月,甚至12个月,均可 一定程度改善患者认知功能、功能状态和行为功能8。最 新一项为期2年的临床研究,评估了多奈哌齐对轻至中度AD 患者的疗效,49%参与者(标准化细微精神状态检查指数 SMMSE为1018)随机的接受多奈哌齐治疗,两年后对比于安 慰剂组,多奈哌齐组在延缓疾病进程方面无显著差异,但多 奈哌齐可显著改善认知功能和功能状态,SMMSE指数平均增 加0. 8%o Raskind8报道:平均SMMSE指数为19. 7的患者, 包括部分中-重度症状患者,经加兰他敏持续治疗36个月后, 认知功能下降速度显著减慢,表明加兰他敏的认知改善至少 持续36个月。Rountree等9对651名AD患者追踪调查20年后,并评 估相关疾病进展,发现持续的药物治疗(AChEI或美金刚)对 延缓疾病进展具有积极影响,该影响强度在临床上具有重要 意义,甚至中晚期患者也发现类似的积极治疗效果。2.3药物不良反应分析几类胆碱酯酶抑制剂可引起心 动过缓和晕厥症状,并可能导致永久性心脏起搏器植入,为 了评估AChEI和晕厥相关症状之间的关联,研究人员进行了 为期两年的调查研究,研究对象包括19803例接受胆碱酯酶 抑制剂治疗的社区居住型AD患者和61499例未使用该类药 物的对照老年人,与对照组相比,接受胆碱酯酶抑制剂治疗 的患者因晕厥就医的比率大大增加,晕厥相关疾病的发生频 率也大大增加,包括到医院探访的心动过缓、永久性起搏器 植入和髓部骨折10。相关平行对照研究,并未发现多奈哌 齐、加兰他敏、利凡斯的明在不良反应方面的差异。间接的 安慰剂对照试验表明他克林比多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯 的明、美金刚。具有更高的肝毒性风险3。WHO国际药物监测合作中心在评估1784名美金刚治疗组 和1595组安慰剂组后,发现不良反应的总体概率方面美金刚 与安慰剂无显著差异,美金刚组最常发生的不良事件为头晕 (6. 3%对 5. 6%)、头痛(5. 2%对 3. 9%)、便秘(4. 6%对 2. 6%)、 嗜睡(3. 4%对2. 2%)和高血压(4.1%对2. 8%) 11。有研究进 一步提示对比于AChEI,美金刚药物的安全性和耐受性更好 12 o3联合用药分析在一项为期30个月研究中,对比于只服用AChEI或未接 受治疗的患者,接受AChEI、美金刚联合治疗的AD患者认知 功能和功能状态下降速度减慢9;另外一项为期7个月的研 究表明也证实美金刚联合使用多奈哌齐后,用药效果好于安 慰剂加多奈哌齐组。为治疗AD患者并发症和不良反应,可能会同时服用其他 类药物。联合用药时,美金刚可以增强抗帕金森药物左旋多 巴、多巴胺抑制剂的治疗效果,但巴比妥类、神经镇静药的 治疗效果却下降;美金刚与其他作用于NMDA受体的药物(如 金刚烷胺、氯胺酮)联合使用时会增加药物性精神病的发病 几率。此外,研究指出多奈哌齐、利凡斯的明不与其他抗胆 碱能药物西米替丁、氟西汀相互干扰;但加兰他敏国外药品 说明书却提示其可能与地高辛、B-受体阻断剂相互作用。 因此目前需要深入的临床研究来评估几类AD治疗药物与其 他药物的联合使用的治疗效果和不良反应12 o4讨论目前关于临床合理的AD药物使用策略仍不清楚,不同地 区、医生有不同的见解,比如在患者病情发展到严重阶段,是 同时使用胆碱类药物和美金刚,还是只使用美金刚。目前一 项涉及15个中心的双盲、随机的安慰剂对照实验项目 (DOMINO-AD)正在进行之中,该项目计划为期三年,旨在提供 准确的数据以供最佳治疗策略的制定,保证在疾病转换的关 键点(如中度转化为重度)为患者提供恰当的药物治疗8。 此外为实现最佳的治疗依从性,在选择治疗药物时应考虑药 物的安全性和耐受性,从而达到最佳的治疗效果。参考文献1 Jaworski,T,1. Dewachter,CM. Seymour,et al. Alzheimer ? s disease:Old problem,new views from transgenic and viral models Biochim Biophys Acta.2 Krista L. Lanct t,Ryan D. Rajaram and Nathan Herrmann,Review:Therapy for Alzheimers disease:howeffective are current treatments? Therapeutic Advances in Neurological Disorders,2009,2 (3):163-180._3 Hansen RA,Gartlehner G,Kaufer D, et al. Drugs Drugs,2006.Class Review on Alzheimer4 AA Theodorou,KM Johnson,M Moore .DrugUtilization Patterns in Patients With Alzheimer sof PharmacyDisease TheAmerican JournalBenefits,2010,2 (1):77-82.5 Melnikova,I. Therapies for Alzheimer, s disease. Nat Rev Drug Discov,2007,6(5):341-2.6 Santoro,A. ,P. Siviero,N. Minicuci,et al. Effects of donepezil,galantamine and rivastigmine in 938 Italian patients with Alzheimers disease:a prospective,observational study. CNS Drugs,24(2):163-176.7 Nordberg,A,T. Darreh-Shori,E. Peskind,et al. Different cholinesterase inhibitor effects on CSF cholinesterases in Alzheimer patients.Curr Alzheimer Res,2009,6(1):4-14.8 Jones,R. ,B. Sheehan,P. Phillips,et al. D0MIN0-AD protocol:donepezil and memantine in moderate to severe Alzheimer s disease-a multicentre RCT. Trials,2009,10:57._9 Rountree, S. D. , W. Chan, V. N. Pavlik, et al.Persistent treatment with cholinesterase inhibitors and/or memantine slows clinical progression of Alzheimer disease.Alzheimers Res Ther,2009,1 (2):7_10 Barclay,L. Cholinesterase Inhibitors Linked to Serious Adverse Events in Older AduIts WithDementia. Arch Intern Med. ,2009,169:867-873.11 van Marum, R. J. , Update on the use of memantine in Alzheimer , s diseaseNeuropsychiatr Dis Treat,2009,5:237-247.12 Jones, R. W. A review comparing the safety and tolerability of memantine with the
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