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第2节 氨基糖苷类抗生素 Aminoglycosides1一、氨基糖苷类抗生素的历史和来源二、氨基糖苷类抗生素的共性 三、主要药物的特点及应用2氨基糖苷类抗生素(aminoglycosides)为广谱抗生素,是治疗G(-)杆菌感染常用抗生素。氨基糖苷类分为由链霉菌(streptomyces)产生的抗生素和由小单孢菌(micromonosporae)产生的抗生素两类。两类药物化学结构相似,在抗菌机制、抗菌谱、毒性及不良反应等方面,有许多共同特点。与内酰胺类抗菌素合用常呈协同作用。 3链霉素的开发是合理设计和科学寻找抗细菌物质的结果。在青霉素的推动下,20世纪40年代,Waksman等在1939-1943年筛选了许多土壤放线菌,在1943年分离出一株灰色链霉菌(Streptomyces griseus),开发了一个作用强的抗微生物物质链霉素(Streptomycin),并成为最早应用于临床的氨基糖苷类(aminoglycosides,AG)抗生素,之后大量品种相继问世。一、历史和来源4卡拉霉素(Kanamycin)由链霉菌产生,1957年由日本国立卫生研究院Umezawa及其同事首次发现和分离,对多种微生物均有作用,被广泛的应用于G-杆菌的感染(毒性大)。庆大霉素(gentamicin)和奈替米星(netilmicin)来源于放线菌小单胞菌的广谱抗生素。1949年, Waksman和Lechevalier从土壤有机体种分离出一种链霉菌( Streptomyces fradiae),它能产生一种抗菌物质,命名为新霉素(neomycin)。5妥布霉素(tobramycin)和阿米卡星(amikacin)于20世纪70年代应用于临床。阿米卡星和奈替米星是半合成抗生素,前者是卡拉霉素的衍生物,后者是西索米星的衍生物。新的氨基糖苷类如阿贝米星(arbekacin)、异帕米星(isepamicin)6分类天然氨基糖苷类阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星链霉菌属小单胞菌属链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星 根据来源:半合成氨基糖苷类7二、氨基糖苷类抗生素的共性 (一)化学结构相似(二)体内过程相似(三)抗菌谱相似(四)抗菌机理相似(五)耐药性相似(六)不良反应相似六 个 相 似8p 化学结构相似基本结构:糖元+氨基糖 (通过氧桥连接)N-methyl-L-glucosamineStreptoseStreptidine链霉胍Streptobiosamine链霉二糖胺91.吸收:为有机强碱,口服难吸收,用于肠道感 染和肠道消毒;2.分布:血浆蛋白结合率低,主要分布于细胞外液; 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高; 可透过胎盘屏障,不易透过血脑屏障;3.消除:不被代谢,原形肾小球滤过排泄。 p体内过程相似10p 抗菌谱相似 1、 G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用; 对 G-球菌效差 3、结核杆菌:链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌:无效 2、 G+球菌 耐药金葡菌:有效链球菌:无效11 抑制蛋白质合成的全过程(起始、延伸、终止) 静止期杀菌药 1. 起始阶段:抑制30S亚基始动复合物和 70S亚基起始复合物的形成; 2. 延伸阶段:与30S亚基结合,使mRNA上的密码错译,导致异常的、无功能的蛋白质合成;与P10蛋白结合,致A位歪曲,mRNA错译,阻止移位; 3. 终止阶段:阻止终止密码子与A位结合; 阻止70S亚基的解离。p 抗菌机理相似12(上图为细菌正常蛋白质合成示意图,下图为氨基苷类药物作用示意图)药物导致错误编码53mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S 亚基53mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基13天然耐药:厌氧菌药物透过细胞膜为能量依赖需氧过程 链球菌、肠球菌细胞壁通透屏障作用 1. 产生钝化酶 : 如乙酰转移酶2. 细胞膜通透性下降 :如绿脓杆菌对链霉素的耐药3. 修饰靶蛋白(P10蛋白):结核杆菌对链霉素耐药4. 缺乏主动转运功能:厌氧菌对氨基糖苷类耐药p细菌的耐药机制相似14p主要不良反应相似l耳毒性:损害第8对脑神经l肾毒性:避免与肾毒性的药物合用, 如第一代 头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等; l 肌毒性:氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头氨基苷类与Ca2+结合,阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治: 避免与肌松药合用; 一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。 15三、主要药物的特点及应用16第一个用于临床,亦是第一个抗结核药。1. 抗菌谱:对结核杆菌、G-杆菌作用强2. 耐药性:细菌对链霉素易产生耐药性3. 临床应用:兔热病、鼠疫首选(人医)兽医:肌肉注射,主要治疗结核病及其他全身性感染的疫病,如乳牛结核病的 (每天注射,连用67)。口服,专治肠道疾病,对痢疾杆菌、密螺旋体等致病微生物,均有较强的杀灭作用p 链霉素(Streptomycin)17口服链霉素治疗猪、羊、牛、马、犬、鸡、鸭、鹅等畜禽的肠炎、痢疾和猪由密螺旋体引起的下痢病,具有明显的疗效。治疗泌尿道感染时宜同服碳酸氢钠使尿呈碱性。4. 不良反应:耳毒性最常见(前庭损害为主),其次为肌毒性过敏性休克,亦有肾毒性。18 临床最常用的氨基糖苷类抗生素 抗菌谱广,抗菌作用强。对多数需氧G杆菌均有较强抗菌作用,是治疗G杆菌感染的首选药。 应用:耐药金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌所致感染。耐药性维持时间短,停药后易恢复敏感性。 不良反应:同链霉素。但对肾脏有严重的损害作用,不要随意加大剂量及延长疗程。p庆大霉素(Gentamycin)19 药理作用:抗菌谱与链霉素相似,抗菌活 性稍强 应用:革兰氏阴性杆菌、耐药金葡菌所致 感染。 不良反应:耳毒性、肾毒性大,仅次于新 霉素,细菌易耐药;p卡那霉素(Kanamycin)20p新霉素(neomycin) 药理作用:对G+、G-菌、钩端螺旋体、结核杆菌及某些原虫均有作用,对放线菌、真菌、病毒无作用。是氨基糖苷类毒性最大者,可致永久性耳聋与肾损害。 预防、治疗畜禽肠道细菌性疾病,尤其是大肠杆菌和沙门氏菌感染。 美普强公司的新肥素325,辉瑞的新得米先,欧洲的多抗素、抗宝. 复方:硫酸新霉素+甲溴东莨菪碱溶液21 抗菌谱最广的氨基糖苷类,其抗菌谱较卡那霉素有所扩大,对绿脓杆菌有效。耐酶(钝化酶),对肠道G杆菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定。用于对其他氨基糖苷类耐药的细菌感染。 国外用于犬大肠杆菌、变形杆菌引起的泌尿生殖道感染及绿脓杆菌、大肠杆菌引起的皮肤和软组织感染;尤适用于耐药革兰氏阴性杆菌感染。也可子宫灌注治疗大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯氏菌引起的马子宫内膜炎、子宫炎和子宫蓄脓。p 阿米卡星(Amikacin,丁胺卡那霉素)22 由中性糖和氨基环醇以苷链结合而成,因分子中无氨基糖又可称为氨基环醇类(aminocyclitols)抗生素。美国FDA于1998年审批通过了硫酸大观霉素作为兽药及饲料添加剂的上市申请。 应用:用于防治大肠杆菌病、沙门氏菌病、禽霍乱,及肉鸡的慢性呼吸道病,尤其对支原体和大肠杆菌混合感染效果显著。p大观霉素(spectinomycin)23壮观霉素+林可霉素按21比率配制而成。对革兰氏菌有高效抗菌作用,抗菌谱和抗菌活性均比单用明显扩大和增强。对动物的支原体也有效。内服用于防治鸡大肠杆菌病和慢性呼吸道病,也用于猪下痢和细菌性肠炎(大肠杆菌、沙门氏菌引起)。p利高霉素(Licomycin)24 美国于世纪年代研制出的具有广谱抗菌活性、畜禽专用的一类抗生素,亦称阿泊拉霉素,它是由黑暗链霉菌族菌产生的一种氨基环醇类抗生素,对畜禽感染的革兰氏阴性菌有较强抗菌活性,特别是对对其他抗生素耐药的大肠杆菌和沙门氏菌等有强抗菌作用。 应用:主要用于幼龄畜禽的大肠杆菌、沙门氏菌感染及其他敏感菌感染。p安普霉素apramycin25四环素类抗生素tetracyclines26基本结构:1. 氢化骈四苯(四个环) 2. 不同品种为环上5、6、 7 位上取代基团不同理化性质:酸、碱两性,用其盐酸盐。碱性溶液易破坏,酸性溶液稳定。一般常用盐酸盐,水溶液不稳定,宜现配现用。 27R2R1R28分 类 天然 : 四环素(tetracycline) 土霉素(terramycin) 金霉素(aureomycin) 地美环素(demeclocycline,去甲金霉素) 半合成 : 多西环素(doxycycline,强力霉素) 米诺环素(minocycline,二甲胺四环素) 美他环素(metacycline,甲烯土霉素) 29广谱抑菌,与核蛋白体30S亚基结合,抗菌活性大小顺序为:米诺环素、强力环素、美他环素、金霉素、四环素、土霉素,但目前耐药性严重。抗菌作用30 抗菌谱广,对G+、G-细菌有效,对肺炎支原体、立克次体、螺旋体也有抑制作用,还能间接抑制阿米巴原虫。 对铜绿假单胞菌、病毒与真菌无效。 四环素类属快速抑菌剂,在高浓度时也有杀菌作用。抗菌特点31 与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合,阻止aa-tRNA在该位置上的联结,从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成; 其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变,使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏,从而抑制DNA复制。抗菌机制32 促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强; 使大肠杆菌的染色体突变; 产生四环素类药物泵出基因; 细菌产生灭活酶。耐药性33l多价金属离子Fe2+、Ca2、Mg2+、AI3+等与其形成 络合物,影响吸收,肝肠循环、主要由肾排泄。l食物减少吸收,酸性药物促进其吸收; 碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低四环素的溶解度;l能进入胎儿血循环和乳汁,胆汁中浓度高;可沉淀在新形成的牙齿和骨骼中。药动学34v多杀性巴氏杆菌感染。v大肠杆菌或沙门氏菌引起的下痢。v支原体感染。v局部用于坏死杆菌所致的坏死、感染。应用注意事项 :不宜与含多价金属离子的药品或饲料共服。成年反刍兽、马属动物和兔不宜内服。除土霉素外,其他均不宜肌注。35 1.胃肠道反应 与食物同服可以减轻。 2.二重感染 (菌丛交替症) 指在抗菌素应用中,第二种菌种的重复感染。在正常人的口腔、鼻咽部、肠道等处有多种细菌(包括致病菌和条件致病菌),这些细菌处于相互制约的对立统一关系,他们处于平衡的共生状态。若长期使用广谱抗菌素,敏感细菌抑制,菌丛平衡破坏,不敏感的菌株霉菌,抗药菌株则可乘机侵入体内生长繁殖,当病人的抵抗力,尤其是免疫力下降时则引起二重感染。如鹅口疮,伪膜性肠炎等白色念珠菌感染.不良反应36常用药物 土霉素(oxytetracycline, 氧四环素):可肌注给药或作为饲料添加药物。 四环素(tetracycline):内服或静注给药用于敏感菌所致感染。 金霉素(chlortetracycline):外用制剂或饲料药物添加剂的原料。 多西环素(doxy;cycline, 强力霉素、脱氧土霉素):毒性最小,无二重感染的不良发应。适应于呼吸道、泌尿道的感染。37小 结氨基糖苷类药物的作用机理、耐药机理,常用药物的临床应用。四环素类药物的作用机理、耐药机理和常用药物。思考题论述四环素的抗菌机制和抗菌谱。 试述氨基甙类抗生素的抗菌作用机制和抗菌谱。氨基甙类抗生素的共同特点是什么?新霉素有何抗菌特点?38附加部分附加部分39执业兽医师报名条件1.具有国务院教育行政部门认可的兽医、畜牧兽医、中兽医(民族兽医)和水产养殖专业大学专科以上学历的人员。2.不具有兽医、畜牧兽医、中兽医(民族兽医)和水产养殖专业大学专科以上学历,但在2009年1月1日前具有兽医师以上专业技术职称的人员。40执业兽医师考试科目在全国开展执业兽医资格考试,是我国兽医制度与国际通行做法接轨的要求医学教育网搜集整理。通过推行执业兽医资格考试,我国将建立完善官方兽医制度。在编在岗的执法人员,经过考试考核后可转为官方兽医。而新进入动物卫生监督机构的人员,则要求取得执业兽医资格。411、兽医全科类考试分为基
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