中药新药的发展历程及研究方法1卩药新药的发展丿力程及研究方法摘要：冋顾了中药新药国内外发展现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方 研究开发新药，加强令效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药 效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂T 艺的现代化，以及小药新药新释药系统的研究等诸方血论述了血向21世纪中药新药研究 方法。关键词：中药新药、发展、研究21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及 高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发小得 到充分的体现。木文试论世纪之交中药新药的发展丿力程及研究方法，以期加快中药新药创 新的步伐。1、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物一“伟哥” ,些乐观的预测其至认为 它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥口 1998年3月获美国FDA批准以來，风靡 ttt界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10 12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各人跨国公司仍然投入其年营业额的15% 20%研究开发新药1,2。小药研究开发是国际热门谍题：国际市场每年药用植物及制品（包括保健品等）的交易 额超过300亿美元。日木是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国 国会1994年批准了把草药列为饮食补充剂的法案之后，1997年又制定了 “植物药在 美批准法”（草案），不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗 效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最人国家，达22亿美 元2。徳国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine （促进脑血管循环）年销售额 超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家人药厂 则是新型植化产品的主要开发考，开发喜树碱系列、蔑苕胺类和育享宾等产品；其它德国 公司还在开发山梗菜碱（可帮助戒烟）以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药 的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分,胡黄 连中提取的“胡黄连索”，用于治疗漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一种新型成分 “bacoside” ,作为增智药品，用于提高人的记忆力3。我国的中药新药研究开发U走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有 1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%,二类占6. 5%,三、四类各占40%,五 类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重 复，忽视了发展创新、基础硏究及科研水平的提高；硏制的整体水平不高，低水平重复现 象严重4。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润 人约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄 花蒿分离抗疟有效成分青蒿索对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了人量结构改造丁作，成功地研制出蒿甲瞇、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生 物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外 重视。小药的发展前景十分广阔，L1受到世界的瞩日。中国L1向美国FDA进行了首次的复方小 药注册申请,并分别于1997年12月和1998年3月通过了 “复方丹参滴丸”和“银杏 灵”新药临床研究（IND）预审，实现了中药的丿力史性突破5,随之而来将会有史多成熟 的中药品种进入世界。2面向21世纪中药新药研究2.1加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药來源时期开始。近年来，从天然 产物中研究开发新药，最引人瞩口的成果当算紫杉醉，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌 的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其小，两个 举批公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常川中药发掘岀来的。对天然 药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极人的 机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找 疗效更高、结构更为简单，并且便于人生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判 断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半來口天然产物及其衍生 物。如吗啡研究发展了异嗥I林类生物碱的研究，导致了镇病药杜冷丁的发现。我国学考从 实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论（1）生物同型基取代说，（2）活性成分相结 合，（3）受体假说，（4）药物潜伏化，（5）中草药有效化学成分配位化学学说，并获 得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由小草药有效成分创新的广阔领域，成功率 高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局血的出路所在。此外，有关近代生物 转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路6。2. 2进行新药的二次开发对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头 进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗 效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的门芍总 貳1。又如最近报道的常用中药黄罠通过系统成分分析，从黄罠总皂貳分离出21种成 分，其小黄罠皂貳III、IV、VI治疗心力衰竭有效，以黄罠皂貳IV疗效最佳，可能成为新型 的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参爪Rf,可 能作为新型非成瘾性高效止痛剂。3. 从古方、验方研究中药新药2古方、验方通常是千百年來临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新 药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞门血病“当归芦荟丸”的有效单 味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了 “异靛甲”，其疗效更高，毒性更 小。陈竺教授等对民间川于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方（含砒霜、轻粉、蟾酥）逐筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砂，终于研制成功“以毒攻毒”的 “癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。4. 加强小药有效部位研究，提高中药新药研制水平小药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特 色的新医药学。小医临床用药的主要形式是小药复方，它是小医理法方药的具体运用，体现了小医治疗 重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层 次发挥全方位药效作川的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理 论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色4。乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨7。因为复方药效不仅 与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越來越多的人开始进行所 谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用 化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可川于复方质量控制的模式，并对 未知样本进行识别。肓接试验方法应用于小药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结 果；百接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验， 经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方8。5. 将生物技术皿用于中药新药的研究应用生物技术特别是基因T程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢 关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以人人增加有效成分的含量，在研制开发小 药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生 成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术9。6. 制剂T艺现代新技术新方法的应用如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、人 孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干 燥、冷冻T燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和3环糊精包合等技术的应用 4, 10。7. 其它重视中药新药新释药系统(drug delivery system, DOS)的研究和海洋药物6及中药 非处方药的研究开发。开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性 常见病如前列腺肥人、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节 机3体免疫功能的补益类等具令高效、低毒、速效、长效的小药新药，将有很好的前景 11。8. 结语总之，中药新药的研究开发必须坚持以小医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的 方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正 创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌！参考文献1沈家祥等,中国药学杂志M. 1997, 32(11) :6676712马剑文，中国药房J. 1997, 8(6):2432493徐铮奎，中国制药信息J. 1998, 14(6):1454冯孝章，中药新药与临床药理J. 1998,9(3):1341375本刊编辑部，国外医药植物药分册.1998, 13(6) :2432456蔡定国，中药新药与临床药理J. 1998,9(3):1371407乔延江等,北京中医药大学学报J. 1998, 21 (5): 17198梁曦云等，国外医药植物药分册.1998, 13(6) :2502549果德安，国外医药植物药分册.1998, 13(6): 25726210杨义芳，江西省药学会1996年学术年会论文集.南昌.1996, 1511肖培根，中国药学杂志M. 1997, 32(11) :6716744