自身免疫性糖尿病相关抗体检测的研究进展 詹庆鋆谢艳艳摘要 为研究自身免疫性糖尿病相关抗体检测的问题，该文将各学者的研究结果与临床经验结合，阐述了疾病的发病机制及诊断方法。重点从抗体检测方法以及检测方向两方面，归纳了近年来医疗卫生领域的研究成果。最终证实了胰岛细胞抗体、GADA、IAA、IA-2A/IA-2A以及羟基肽酶H抗体等相关抗体，与自身免疫性糖尿病发生与进展的关系。关键词 自身免疫性糖尿病；发病机制；相关抗体 R59 A 1672-4062（2018）10（a）-0197-02自身免疫性糖尿病为糖尿病的主要类型，包括型糖尿病、成人晚发自身免疫性糖尿病两种，为慢性进展性疾病。自身免疫性糖尿病的发生，多由T细胞所介导。患者的胰岛细胞，多伴随一定的损伤。临床研究发现，胰岛细胞抗体、IA-2A/IA-2A等相关抗体在自身免疫性糖尿病的发病过程中广泛参与。可见，为提高疾病检出率、改善患者的预后，有必要各相关抗体进行研究。1 自身免疫性糖尿病的发病机制及诊断方法1.1 自身免疫性糖尿病的发病机制自身免疫性糖尿病的发病机制，包括“遗传易感因素”及“免疫异常因素”两种：遗传易感因素：自身免疫性糖尿病的发病，与遗传易感因素显著相关。医疗卫生领域曾以人种为划分依据，对自身免疫性糖尿病患者的易感基因进行了研究。结果显示，我国患者的易感基因，以HLA DRB1*07为主。白色人种的易感基因，则以DRB1*0301为主1。此外，伴有该疾病的患者，TNF-基因208位点同样存在表达异常。免疫异常因素：自身免疫性糖尿病患者，机体内部的抗原往往存在一定的异常。由此所产生的免疫反应，是导致组织损伤、诱发糖尿病的主要原因。1.2 自身免疫性糖尿病的诊断方法自身免疫性糖尿病进展较为缓慢，发病初期病情较轻，血糖控制难度较小。随病情的进展，患者极容易产生胰岛素依赖。有学者以成人晚发自身免疫性糖尿病患者作为样本，对其自发病至胰岛素依赖的时间进行了观察。研究结果表明，该时间平均为3.2年2。一旦出现胰岛素依赖现象，血糖的控制难度将显著加大。需早期确诊，并给予干预，方可有效改善患者的预后。自身免疫性糖尿病的常规诊断方法，以血糖检测为主。虽可检出疾病，但准确率较低。近些年来，随着临床对自身免疫性糖尿病研究的逐渐深入，胰岛细胞自身抗体等相关抗体与疾病发病之间的关系，已经得到了广泛的关注。2 自身免疫性糖尿病的相关抗体检测2.1 抗体检测方法自身免疫性糖尿病相关抗体的检测方法，以酶联免疫吸附法为主。此外，采用2D凝胶电泳法进行检测，效果同样较好。但需注意的是，根据抗体检测方法的不同，其特异性、敏感度及重复性同样不同。受上述特点的影响，各检测方法的临床应用价值一直未达到最大化。目前，自身免疫性糖尿病超灵敏蛋白芯片已经出现，并被应用到了抗体检测的过程中。该芯片结构以纳米金结构为主，能够借助点阵芯片技术，实现对多项抗体指标的检测。将其应用到自身免疫性糖尿病患者的相关抗体检测过程中，能够有效明确糖尿病分型，且能够为疾病的治疗提供指导，提高糖尿病患者的治疗有效率。2.2 抗体检测方向2.2.1 胰岛细胞抗体 胰岛细胞抗体（islet-cell antibodies，ICA）为自身免疫性糖尿病相关抗体的一种，为胰岛自身抗体3。将该抗体应用到疾病的诊断过程中，可使疾病检出率得以提升。但ICA抗体同样具有重复性低、敏感度低的缺陷。因此如单独采用该方法诊断疾病，极容易出现误诊或漏诊的问题。医疗卫生领域曾采用临床对比实验，对ICA与自身免疫性糖尿病之间的相关性进行了研究。ICA检测所利用的检测方法，以酶联免疫吸附法为主。研究结果显示，该方法用于检测ICA指标，假阳性率为0.1%0.5%。进一步研究发现，自身免疫性糖尿病患者，细胞破坏一般较为严重，患者胰岛素分泌相对缺乏。采用ICA诊断疾病时，往往可见患者的ICA阳性率显著提升。但因ICA指标较为单一，单独借助其诊断疾病，检出率一般难以得到保证。加之GADA等相关抗体的出现，ICA已经不再属于诊断自身免疫性糖尿病的唯一参考因素。2.2.2 GADA及IAA检测 GADA又称谷氨酸脱羟酶，具有催化抑制神经递质氨基丁酸合成的作用。GADA包括GAD65及GAD67两种亚型，每种亚型的功能不同。当人类年龄达到2岁时，GADA指标将达到最高。随着年龄的增长，该指标的数值显著降低，但在诊断自身免疫性糖尿病方面，仍具有一定的价值。IAA在自身免疫性糖尿病的发生与进展过程中，同样有所参与。该指标于1983年首次被发现，与GADA相同，该指标同样于人类2岁时达到最高峰。随着年龄的增长，IAA的滴度显著降低，两者呈明显正相关4。因该指标的大小，与年龄有关，且稳定性差。因此，IAA在诊断自身免疫性糖尿病中的临床价值，仍未得到肯定。建议临床将GADA与ICA指标联合用于诊断疾病，提高检出率，提高血糖控制水平。2.2.3 IA-2A/IA-2A 胰岛素瘤相关蛋白2（insulinoma - associated protein 2，IA-2）为自身免疫性糖尿病相关抗体的一种。该抗体包括IA-2A以及IA-2A两种，两者均在机体调节胰岛素分泌量的过程中广泛参与。研究发现，IA-2A以及IA-2A的滴度，與疾病的进展呈显著正相关。诊断疾病时，往往可见两项指标滴度升高现象。可见，该指标在诊断自身免疫性糖尿病方面，具有阳性率高、灵敏度高的特征。有学者在研究中指出，借助IA-2A/IA-2A两项指标诊断自身免疫性糖尿病，阳性率最高可达到80%，最低为60%。该学者的研究成果，最终证实了IA-2A/IA-2A的临床应用价值5。此外，该学者的研究结果同样表明，IA-2A在正常人群及2型糖尿病人群中所占的比例，基本为0.6%1.7%。而自身免疫性糖尿病患者的IA-2A检出率，则可达到2.5%。上述研究结果，进一步证实了IA-2A的价值。2.2.4 羟基肽酶H抗体 羟基肽酶H抗体（car boxy peptidase-H，CPH）对自身免疫性糖尿病的诊断，同样具有一定的价值6。为评估CPH在自身免疫性糖尿病诊断中的应用价值，临床对患者的CPH抗体检出率进行了观察。指出，CPH抗体多存在于型糖尿病患者中。该抗体的异常，与细胞功能显著相关。经研究发现，2型糖尿病患者的CPH阳性率，最高为3.8%，与健康人群相比，差异无统计学意义（P0.05）。深入观察发现，自身免疫性糖尿病患者的CPH指标，则为4.2%。对比发现，自身免疫性糖尿病患者，均伴有羟基肽酶H抗体异常症状。但目前，临床尚未发现CPH异常患者胰岛功能的变化。判断导致该现象出现的原因，与病例数过少、随访时间过短存在一定的联系。2.2.5 Y相关蛋白抗体 Y相关蛋白抗体（sex-determining region Y-related protein antibody，SOX12-Ab），一般处于机体的性别决定区。当自身免疫性糖尿病发病后，该抗体将随之发生变化，但较为缓慢。另外有研究证实，采用Y相关蛋白抗体诊断自身免疫性糖尿病，患者的阳性率较低，最高仅可达到18%7。与借助其他抗体诊断相比，差异有统计学意义（P0.05）。该研究结果表明，Y相关蛋白抗体具有一定的检验价值。但因其阳性率低，不提倡以此为参考，对疾病进行诊断。但如患者处于疾病治疗期间，将该指标与其他指标联合，共同对患者的病情进行评估，则能够使其价值得到一定程度的发挥。临床可考虑将Y相关蛋白抗体与CPH抗体结合。在此基础上，共同借助IA-2A及GADA抗体，对疾病进行诊断，提高检出率。2.2.6 ZnT8A指标检测 锌离子转运蛋白8（Zinc transporter-8，ZnT8），在自身免疫性糖尿病的发生与进展中广泛参与。该指标可在胰岛细胞上表达，且可提供Zn2+，达到促使胰岛素成熟的目的。临床研究指出，ZnT8指标的阳性率，与年龄显著相关。当年龄达到2岁时，该指标的阳性率将随年龄的增长而提高。此外，该指标同样具有稳定性强的特征，对误诊及漏诊率的降低，具有重要价值。ZnT8A为ZnT8的一种，具有独立性。自身免疫性糖尿病患者中，26%的患者，ZnT8指标均会出现异常。临床可以以该指标为依据，对其进行检测8-9。将该指标的检测结果，与其他抗体检测结果相结合，对疾病检出率的提升，以及患者疾病治疗效果的改善，均能够起到一定的促进作用。综上所述，胰島自身抗体为临床用于诊断自身免疫性糖尿病的主要标志物，可靠性较强。但目前，仍存在部分患者未见胰岛自身抗体。未来，建议临床依照当前发现的相关抗体，对疾病进行诊断。在降血糖的同时，借助相关抗体评估疾病的治疗效果。在此基础上，进一步加强对自身免疫性糖尿病相关抗体的研究，使其临床价值得以进一步提升。参考文献1 柯蒋风，赵催春，陈明云.成人隐匿性自身免疫性糖尿病伴蛋白尿的临床特征及蛋白尿与动脉粥样硬化的关系J.世界临床药物，2018，39（8）：530-534.2 赵鸿斌，祁洁，李彦青.锌转运蛋白8抗体阳性的1型糖尿病患者胰岛自身抗体阳性率及生化指标水平J.广西医学，2018，40（13）：1424-1426，1433.3 范馨月，张川，刘煜.自身免疫性糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病中易感基因相关研究进展J.中国老年学杂志，2015，35（6）：1704-1706.4 王国凤，闫永鑫，尹冬.1型糖尿病患者外周血中miR-148a的表达及临床意义J.中国糖尿病杂志，2018，26（8）：662-665.5 孟哲颖，胡兵，陈翠.1型糖尿病小鼠心肌组织miR-142-3p的lncRNA和circRNA靶标分析J.国际心血管病杂志，2018， 45（4）：214-218.6 王婉茹，余靖，孙志纯.GAD65反应性T细胞检测在成人隐匿性自身免疫糖尿病筛查中的应用研究J.中国实用内科杂志，2017，37（7）：617-620.7 李素芳.成人晚发自身免疫性糖尿病的特点及诊断要点探讨J.糖尿病新世界，2017，20（12）：25-26.8 吕楚风，方成.糖尿病及糖尿病肾病的自身免疫J.中国糖尿病杂志，2017，25（3）：281-284.9 秦志宏.探讨成人晚发性自身免疫糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病的相关性J.世界最新医学信息文摘，2016，16（84）：54.（ -全文完-