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类 风 湿 关 节 炎中山医科大学附属第一医院内科风湿免疫专科梁柳琴 类风湿关节炎(RA)是自身免疫介导的,以侵犯关节滑膜为主要特征的,慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄,而以2550岁的青壮年多见,女性发病率高于男性23倍。类风湿关节炎主要累及周围关节,表现为对称性多关节损害,后期出现关节软骨、骨质破坏,关节畸形和功能障碍,乃至残废。病因与发病机理(病因未明,认为与下列因素有关):1.遗传易感性:与HLADR4相关。HLADR4分子链的第三高变区氨基酸的排列有关,不同排列还可能影响RA的严重性和预后。2.感染因素:细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。EB病毒的VCA抗原与免疫球蛋白Fc段有交叉反应性,可能与类风湿关节炎的发病有关。另外,在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的GAG蛋白。3.内分泌因素:类风湿关节炎在女性发病率高于男性,妊娠期病情减轻,而产后又加重,这提示各种性激素对其病情有影响。另外,有研究显示类风湿关节炎的下丘脑垂体肾上腺皮质轴的功能低下,应激反应性迟钝。4.免疫学异常。临 床 表 现起病方式:多数病人(60-70%)为隐匿起病;少数(8-15%)以急性的方式起病,还有部分(15-20%)介入两者之间,称为中间型。关节表现:滑膜炎疼痛压痛肿胀畸形功能障碍 RA的靶关节 - RA主要侵及周围小关节和大关节,以近端指间关节、掌指关节和腕关节最常见,几乎所有RA病人均或迟或早会累及这三组关节中的至少一组,我们将这三组关节称为RA的靶关节。 其它依次为足、肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节等。 呈对称性多关节炎。 急性发作期,呈现程度不一的红、肿、热、痛和功能障碍。 关节炎迁延不愈或反复发作,可形成关节畸形,如鹅颈畸形、尺侧偏斜、钮扣花畸形等。RA滑膜炎:* 滑膜炎是类风湿关节炎的病理特征,滑膜炎的滑膜肿胀和滑膜腔积液使受累的关节表现为肿胀和疼痛。* 许多关节炎可出现滑膜炎:强直性脊柱炎等血清阴性脊柱关节病、血清阴性滑膜炎、骨关节炎等。RA的关节表现有几个具有鉴别诊断意义的特点:晨僵:RA的关节炎常常表现为夜间疼痛加重和晨僵现象,活动后症状减轻,这是与骨关节炎鉴别的要点之一;远端指间关节:RA甚几乎不直接累及远端指间关节,远端指间关节的变形多是由于腱索牵拉所致,而常累及远端指间关节的疾病是骨关节炎和银屑病关节炎;中轴关节:RA甚少以累及胸椎、腰椎和骶髂关节为主者。关节外表现:关节外表现为RA病情严重或病变活动的征象,有时非常突出,或单独出现或在关节炎之前后出现。(1) 类风湿结节:15%-25% RA病人有类风湿结节,分为浅表结节和深部结节两种类型。前者易发生于关节隆突部及经常受压处(肘部、关节鹰嘴突、骶部),大小自数毫米到数厘米,一个或数个不等,一般不引起疼痛,多发生在RA晚期和有严重的全身症状的患者(2) 类风湿血管炎:病理上为坏死性血管炎,累及皮肤者临床表现为掌红斑,皮肤的血栓性紫癜及溃疡形成,指端坏死或溃疡,肢端坏疽,雷诺现象等。深部血管炎可累及各个系统。需注意与红斑狼疮、系统性硬化症(硬皮病)、混合性结缔组织病等鉴别。(3)胸膜和肺:胸腔积液:5%RA 病人有胸积液,为渗出液,富含蛋白,糖含量极低(通常1.66mmol/L或30mg/dl)。IgM RF(+);肺内类风湿结节:结节多位于肺外周、结节大小不一,可呈多发性,也可为单一的。少数结节可出现坏死,形成空洞。需注意与肺癌鉴别。间质性肺疾病:可伴有间质性肺炎和慢性肺间质纤维化,合并干燥综合征者更常见。表现为活动后气促,逐渐加重,在呼吸道感染时可突然加重,出现呼吸困难,X线照片示早期双侧肺底斑片肺泡浸润,续后出现网状或网状结节状阴影。肺功能检查显示CO弥散功能障碍。(4) 心脏:少数RA病情活动期出现类风湿心包炎,心包液为渗出液(也可为血性)。心包积液的常规、生化和免疫学检查与胸积液相似。类风湿心包炎对激素多有较好的疗效。心肌传导系统、心内膜(主动脉瓣、二尖瓣)也可受损、冠状动脉及栓通可引起心肌梗塞。(5) 肾:(RA发生肾脏病变可分为3大类)原发性:包括多种肾小球肾炎和小管间质性肾炎(系膜性肾小球肾炎最为常见,占RA肾损害总数的25%50%)。 肾脏淀粉样变; 继发性:药物治疗后引起的,青霉胺、金制剂可引起膜性肾小球肾炎,非甾体抗炎药(NSAIDs)引起肾损害有:(a)急性间质性肾炎;(b)微小病变型肾病;(c)急性肾小管坏死;(d)肾乳头坏死;(e)坏死性肾血管炎,继发于药物者,停药后常使肾损害症状缓解。(6) 其它:贫血:是RA关节外最常见的症状,其发病率约为16%-65%。典型的RA贫血属慢性疾病性贫血。一般为轻度至中度的正细胞性、正色素性贫血,贫血程度常与RA的活动与否有关。缺铁性贫血约占RA贫血的25%。消化性溃疡:比较多见,可能与长期应用NSAIDs有关。36% RA病人有溃疡病。以胃溃疡居多,常发生于胃窦部,如发于60岁以上的老年病人。也可发生胰腺炎、急性胆囊炎、缺血性肠炎、肠梗塞。肝功能也可有轻度或中度异常。合并有肌肉损害比较多见,5% RA患者合并多发性肌炎。甚至出现肌肉无力和肌萎缩。实验室与器械检查1.类风湿因子(RF): (IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF)乳胶凝集试验:目前临床上常用的乳胶凝集试验只显示IgM-RF,滴度120有临床意义,滴度与诊断的特异性和疾病的严重性有正相关关系。RF(乳胶凝集试验)在类风湿关节炎的阳性率70%,所以临床上RF阴性不能排除RA;而RF阳性也不一定是类风湿关节炎,因为约5%的正常人可出现低滴度的RF阳性,尤其是老年人,其它的风湿病也常出现RF阳性,如系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、混合性结缔组织病等。在判断类风湿关节炎疗效时,RF滴度下降超过两个倍数级,是治疗有效的指标之一。酶联免疫吸附试验和放射免疫试验:可分别检测IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF。RA病人若RF阴性,病情往往较轻;高滴度IgM-RF常提示病情较重;IgG-RF常与系统损害和类风湿血管炎有关;IgA-RF则与关节炎症的严重程度以及骨质破坏有较强的相关性。2炎症指标:血沉、C反应蛋白3滑液检查:草黄色,粘性降低,白细胞增高(20007500/mm3左右),以中性粒细胞为主,纤维蛋白原含量增高,乳酸脱氢酶增高,葡萄糖降低(低于血糖的50%),免疫球蛋白增高,补体低下(低于血中补体的30%)。4X线检查:期:关节周围软组织肿胀,关节端骨质疏松;期:关节面软骨破坏、关节间隙变窄及模糊;期:关节面骨质侵蚀性破坏(凿骨样损害);期:关节面融合,纤维性或骨性强直,关节畸形或错位,可伴病理性骨折。在诊断RA时,需了解下列几点:(1)上述分类标准中的症状和体征必须持续6周以上。(2)对称性、多发性关节损害,有其特指的关节界定:近端指间、掌指、腕、肘、膝和趾足关节。(3)晨僵并非RA特有。(4)不能单凭类风湿因子(RF)阳性来诊断和鉴别诊断RA。(5)测定RF必须定量或半定量,RA活动性指标:(1)3个以上关节触痛; (2)3个以上关节肿胀;(3)晨僵45分钟; (4)关节压痛指数20;(5)ESR20mm/h (6)CRP20mg/L上述6项中符合3项以上为活动期治疗目标:由于本病的发病机制未明,故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点: 缓解或减轻症状,特别是解除关节的疼痛; 控制或延缓病情的发展,防止骨关节的破坏; 保持关节的正常活动功能; 维持正常生活和劳动能力,提高患者的生活质量。其中第2点是治疗的关键,若能控制病情的发展,其他三方面都会有相应的改善。类风湿关节炎的内科治疗* 70年代以前,用药混乱,无章可循;* 70年代后期形成了金字塔治疗模式;* 80年代金字塔被认为是最合理的治疗方案;* 1989年金字塔治疗模式受到抨击;* 90年代,应该早期联合使用慢作用药和免疫抑制剂,已逐渐成为全球风湿病学家的共识。非甾体抗炎药(NSAID)* 主要是通过消炎镇痛,解除关节疼痛症状;* 但不能控制病情的进展和关节的破坏,不影响患者的免疫学指标;* 本类药仅具有短期减轻症状的作用,因此主张加用慢作用药或免疫抑制剂。 本类药物的使用原则:应根据治疗目的而选择用量,小量只发挥止痛作用,大量才发挥抗炎作用。应根据病情个体化地选用药物。不应联合并用两种以上NSAID。应使用2-4周才能对药效作出评价。环氧化酶存在两个异构体 COX1为构建型,主要合成生理需要的前列腺素,维护自身平衡,如保护胃粘膜,维持肾灌流; COX2属诱导型,主要存在于炎症部位,促进炎症介质前列腺素的合成。 选用对COX1作用较小的药物可减轻胃肠道反应和肾损害。花生四烯酸环氧化酶前列腺素炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性作用机制: 传统的NSAIDX 花生四烯酸COX-1(基础性)COX-2(诱导性)胃肠道肾 血小板发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞内 皮 细 胞(-)NSAID非甾体抗炎药前列腺素前列腺素环氧化酶(COX)有两种异构酶 COX-1 和 COX-2糖皮质激素 (封闭mRNA的表达)(-)COX-2特异性抑制剂X COX-1抑制剂:阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1为主; 非选择性COX抑制剂:双氯芬酸,布洛芬等对COX-1和COX-2的作用相近; 选择性COX-2抑制剂:近年上市的萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对COX-2作用比较强; 特异性COX-2抑制剂:西尔公司的Celecoxib (1998.12)默沙东公司的Vioxx (1999.6)类固醇激素 具有较强的抗炎作用,只要正确使用,不但可避免副反应,而且是治疗RA良药。 进展侵蚀型RA治疗初期可以用小剂量中效激素。泼尼松,10mg,每日1次,上午8时顿服。 激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用,作为过度性用药。不合理使用激素 长期大剂量激素,副作用超过病变本身。 全身性使用长效或超长效激素,易导致下丘脑垂体肾上腺皮质轴的过度抑制,使日后减药停药困难。 不合理使用激素包括:长时期使用中等以上剂量泼尼松,长时期使用地塞米松,反复肌肉注射泰必治(地塞米松+保太松)、康宁克通A、得宝松、利美达松等。甲氨喋呤 推荐治疗剂量每周7.5-15mg; 已被认同为治疗RA的一线药; 采用联合化疗者,常以MTX为基础; 治疗初期注意胃肠道反应、粘膜糜烂; 长期用药注意检测肝功能; 少见的副作用:MTX肺炎、神经系统抑制、白细胞下降、巨幼细胞性贫血、感染等, 补充叶酸可减少副作用。柳氮磺胺吡啶 剂量每日2-4g,肝脏慢乙酰化者只需小剂量,否则会出现明显胃肠道反应。 其它常见副作用包括头晕、全身不适等; 少见的副作用主要是特异性的超敏反应,且以后忌用; 少数男性出现暂时不育症,停药可恢复。 近十年,在治疗RA的慢作用药中,SASP逐渐增多,而金制剂和青霉胺逐渐减少。抗疟药 包括氯喹和羟氯喹 推荐剂量:每日氯喹250mg 每日羟氯喹200-400mg, 起效后逐渐减至维持剂量:氯喹250mg或羟氯喹200mg,每周2-3次。 服药前和服药期间需每3-6个月作一次眼科检查,若发现视野改变,必须停药。火把花根片与雷公藤多甙 具有抗炎和免疫抑制作用,对关节炎具有显著的疗效。 疗效仅次于MTX,比其它慢作用药强。 但也具有性腺抑制的副作用, 其它副作用包括胃肠道反应、肝功能损害、白细胞下降等。 火把花根片,每次4-5片,每日3次; 雷公藤多甙,每日30-60mg,分3次口服。环孢霉素A 剂量每日3-5mg/kg,分2次口服。 治疗RA的二线免疫抑制剂或与MTX联合用药。 注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。 检测血药浓度,双手震颤提示需要减药。 长期用药可出现毛发增多、色素沉着、容貌改变等。治疗方案 RA是异质性疾病,治疗必须高度个体化。 良性自限型只需用NSAIDS和(或)羟氯喹,活动期可加用MTX; 进展侵蚀型则需要MTX、小剂量激素和其它SAARDs联合化疗; 病情缓解后,根据病人的耐受
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