恶性肿瘤相关性血栓的诊疗 兖州中医院兖州中医院 梅钊梅钊概述概述静脉血栓栓塞（VTE）是恶性肿瘤的重要并发症之一，发生率为4%20%，也是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。肿瘤患者发生VTE（包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的风险比非肿瘤患者高数倍一、肿瘤与一、肿瘤与VTE静脉血栓栓塞症是包括深静脉血栓形成（DeepVenousthrombosis，DVT）和肺血栓（PulmonaryEmbolism，PTE）在内的一组血栓栓塞性疾病。深静脉血栓形成（DVT）DVT好发于下肢深静脉，发生于腘静脉以上部位的近端，DVT是肺栓塞栓子的重要来源。肺血栓（PE）PE指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。恶性肿瘤本身即为VTE的重要高危险因素。恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态，引起机体防御血栓形成的功能减低。发病机制：1.和所有类型的血栓形成一样,癌症病人的VTE也涉及:a)血行停滞(stasis)b)血管伤害(vesselinjury)c)血液的高凝固性状态(hypercoagulabestateofblood)其中肿瘤细胞引发的高凝固性状态是最重要和最具决定性的因素。2.癌症病人的血行停滞(stasis)是由于:a)卧床不动(immobilisation)b)卧床休息(bedrest)c)巨大肿瘤肿块的静脉压迫(venouscompression)3.癌症病人的血管伤害(vesselinjury)是由于:a)肿瘤侵犯血管壁(vesselwall):b)化疗药物对内皮细胞的损伤。4.癌症病人的高凝固性状态(hypercoagulabestate):实验室检查可以在50-70%的癌症病人发现高凝固性(hypercoagulation)。造成高凝固性状态的机制造成高凝固性状态的机制高凝状态高凝状态高凝状态高凝状态TF 和和CPTNF、IL-1凝血酵素凝血酵素血血小小板板的的黏黏着着和和聚聚集集单单核核 和和内内皮皮细细胞胞产产生生TF活活化化凝凝血血因因子子VIIa 和和 Xa实验室诊断实验室诊断 所有癌症病人的50-70%可以在实验室检查中发现高凝固性状态(hypercoagulation1综合性筛选指标：PT、APTT；血小板计数，血小板聚集功能；Fig；血粘度。2综合性特异性指标：（1）反映血管内皮细胞受损：VWF、TM（血栓调节蛋白 ）、6-酮PGF；（2）反映活化血小板：血小板数量、黏附、聚集、释放（-TG、PF4、GMP-140、TXB2）；（3）反映凝血酶生成过多：FPA（Fibrinopeptide A） FPA是FbgFi过程中释放的一种肽，反应凝血酶对Fbg的作用 ；TAT（凝血酶抗凝血酶III复合物） ；（4）反映抗凝血物质：AT-III、PC、PS、FDP；（5）反映纤溶系统活性：D-二聚体、FDP-D、t-PA、PAI、FPB。 实验室诊断实验室诊断3. 特定的TF和CP的活性在癌症病人是24倍。肿瘤促凝物（CP）： 半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22.26)，分子量68K、直接活化因子x。CP抗原增高：约85%的肿瘤患者血清。发病机制：恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，实验室检查表现为纤维蛋白降解产物（FDP）增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高纤维蛋白原血症等。发病机制：恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，实验室检查表现为纤维蛋白降解产物（FDP）增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高纤维蛋白原血症等。发病机制：肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加46倍，并导致其生存率显著下降。同时，恶性肿瘤患者如应用化学治疗可引起血管内皮细胞的毒性反应及损伤。其相关危险因素如表1。表1.肿瘤患者的VTE危险因素二诊断与评价二诊断与评价1、深静脉血栓形成（DVT）典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓所致的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述症状。如果出现任何急性深静脉血栓所致的明显临床症状和体征，临床上应高度怀疑DVT。D-二聚体检查用于肿瘤患者的DVT诊断效力有限。1、深静脉血栓形成（DVT）推荐患者尽可能接受血管超声检查。多普勒静脉超声检查是初步诊断DVT的首选静脉影像学方法。多普勒超声可以进行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，目前认为血管加压检查评估更权威。1、深静脉血栓形成（DVT）如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑DVT，建议采取其它成像方法（按优先顺序排列）。1、深静脉血栓形成（DVT）（1）造影剂增强计算机断层扫描（CT）（即间接CT静脉造影），但该方法需要浓度相对较高的造影剂。（2）磁共振成像（MRI，MR血管造影），可以敏感而特异性地评价盆腔静脉和腔静脉，且无需使用造影剂。（3）静脉造影，是DVT诊断的金标准。1、深静脉血栓形成（DVT）浅表性血栓性静脉炎的诊断主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚硬条索）和超声检查DVT的阴性结果。2、浅表血栓性静脉炎症状进展期间，应进行随访影像学评价。对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处2cm内）血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和造成栓塞的风险，应接受DVT的治疗。本共识中，浅表血栓性静脉炎的定义不包括周围导管相关性血栓症。2、浅表血栓性静脉炎典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、晕厥、氧饱和度下降，但并非所有PE都存在这些临床典型症状。3、肺栓塞不推荐D-二聚体检查用于肿瘤患者的PE诊断。胸部X光片或心电图都不足以敏感或特异性地诊断PE。但胸部X光片有助于诊断合并症和有相似临床表现的疾病，也有助于解释肺通气-肺灌注（V-Q）扫描的结果。心电图（EKC）可提供有关现有心脏疾病和PE相关性改变的信息。而且，大面积肺栓塞的病例可见胸前导联T波倒置。建议CTA检查作为初步诊断PE的首选成像方法，它能够间接评价肺血管。3、肺栓塞肺栓塞诊断的影像替代方法包括：1）肺通气及肺灌注扫描（V/Q）；2）肺血管造影。VQ肺扫描结果正常基本上能够排除肺栓塞。根据中等概率的V-Q肺扫描结果，老年患者比年轻患者更有可能得到确诊。中等和低概率的V-Q肺扫描结果缺乏诊断功效，应考虑为不确定性。高概率的V-Q肺扫描并不保证能在治疗开始之前得到进一步的确诊。3）如果V-Q肺扫描结果不能确诊肺栓塞，应评估患者DVT的可能性，如前面所述，最好使用超声检查。如果超声结果为阴性，而且肺栓塞的临床疑似性较低，则不太可能为PE。曾作为诊断肺栓塞金标准的传统的有创性肺血管造影（直接肺血管造影）现今已不常用。少数情况下，这种方法可以联合血栓提取或溶栓治疗。1、肿瘤相关VTE的预防（1）机械性预防：对于住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌症（如外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心力衰竭、急性浅表静脉或深静脉血栓等）的情况下，应考虑采用充气加压装置（VCD）进行机械性预防。三、预防与治疗充气加压装置（VCD）的主要优势之一是不存在相关的出血风险。但是，其缺点包括：可能干扰活动和必须不间断保持设备在附近。间歇性弹力袜作为一种机械性预防方法，可与VCD联合使用。1、肿瘤相关VTE的预防（2）药物预防住院患者：鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估。目前已经出现许多VTE风险评分系统，根据某个因素与VTE风险的相关程度给予加权分数。由于这些评分系统均未在肿瘤患者中进行专项评估，故本共识不做特别推荐。1、肿瘤相关VTE的预防对于无抗凝治疗禁忌的所有肿瘤住院患者（或临床疑似肿瘤患者），若患者的活动量不足以减少静脉血栓栓塞的危险（如，卧床）或属于静脉血栓栓塞高危患者，则应进行预防性抗凝治疗。抗凝治疗应贯序整个住院期间。1、肿瘤相关VTE的预防比较不同抗凝治疗方案对肿瘤患者静脉血栓栓塞预防作用的研究并没有明确哪个方案疗效更好。如，在接受依诺肝素（40mg）每日1次或低剂量普通肝素每日3次以预防大型腹部或盆腔手术后VTE的肿瘤患者中，VTE和出血发生率未见显著性差异。1、肿瘤相关VTE的预防各种低分子肝素用于肿瘤患者VTE预防的前瞻性研究资料非常有限，FX140研究在1271例受试者中比较了那屈肝素与依诺肝素用于直肠癌术后VTE预防的疗效与安全性，结果显示2种低分子肝素的疗效类似，但那屈肝素组的大出血发生率显著低于依诺肝素组。那屈肝素在安全性方面的优势也体现在PROTECHT研究中。该项研究入选1166例肿瘤患者，最长治疗期达4个月，结果表明，那屈肝素治疗组的大出血发生率与安慰剂类似，却能够减少近50的血栓栓塞事件，肺癌患者获益尤多。1、肿瘤相关VTE的预防门诊患者肿瘤患者出院后仍然存在静脉血栓栓塞风险。在一些外科和内科肿瘤患者中，静脉血栓栓塞风险非常高，应在门诊患者中考虑VTE的预防性治疗。1、肿瘤相关VTE的预防静脉血栓栓塞高危肿瘤患者包括：接受腹部或骨盆手术的患者。既往有VTE史的外科肿瘤患者的其他静脉血栓栓塞危险因素包括：麻醉时间超过2h、晚期癌症、卧床休息4d，患者年龄在60岁或以上。1、肿瘤相关VTE的预防延长预防性治疗至术后4周可降低大型腹部手术患者的静脉造影静脉血栓栓塞风险达50以上，因此推荐高危癌症手术患者使用延期（直至4周）的VTE预防性治疗。1、肿瘤相关VTE的预防虽然没有数据支持内科肿瘤患者的延期门诊预防性治疗，但对于接受高凝化疗方案的患者，也应考虑给予预防性抗凝。研究显示，在多发性骨髓瘤患者中，当血管生成抑制剂（如，沙利度胺、来那度胺）联合地塞米松或含阿霉素化疗方案时，将导致1020的VTE发生率。2、肿瘤相关VTE的治疗对于无抗凝禁忌症的肿瘤患者，一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程57天），可以选择普通肝素（IV）、低分子肝素或磺达肝癸钠。2、肿瘤相关VTE的治疗由于低分子肝素长期治疗对于合并静脉血栓栓塞的肿瘤患者疗效更佳，因此，除非急性期存在使用禁忌症，低分子肝素用于VTE治疗更加可取，如果计划采用华法令作为长期用药，则至少应有一个57天的过渡期。在此期间，联合使用注射用抗凝药物（如，普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠）与华法令，直至INR2。2、肿瘤相关VTE的治疗深静脉血栓形成的肿瘤患者，应接受36个月以上的低分子肝素或华法令治疗，而合并肺栓塞的患者应接受612个月以上的治疗。推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法令）用于近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗和无抗凝禁忌症的晚期或转移性肿瘤患者的复发性VTE的预防性治疗（1类）。对于活动性癌症或持续高危的患者，应考虑无限期抗凝治疗。3、肺栓塞的治疗在无抗凝治疗相对禁忌症的患者，一旦确诊肺栓塞，应立即启动抗凝治疗；诊断肺栓塞的同时或一旦获得相关数据，应立即进行风险评估。3、肺栓塞的治疗当评估了肺栓塞高危患者的癌症状况后，医生应考虑溶栓治疗和/或肺部取栓术，并同时评估患者的出血风险。此外，这类患者可以考虑使用下腔静脉过滤器。4、浅表血栓性静脉炎的治疗推荐消炎药、热敷及抬高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的初期治疗。对于血小板计数小于20109/L至50109/L或严重血小板功能障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAID）。4、浅表血栓性静脉炎的治疗抗炎药物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症治疗，而不作为深静脉血栓形成的预防性治疗。对于简单的、自限性浅表血栓性静脉炎，不建议预防性抗凝治疗。对于症状恶化的浅表血栓性静脉炎患者或累及邻近大隐静脉与股总静脉交界处大隐静脉近心端的患者，应考虑抗凝治疗（如，至少4周静脉注射普通肝素或低分子肝素）禁忌症禁忌证定义如下：近期中枢神经系统出血，具有高出血风险的颅内或脊髓病灶；活动性大量出血，24小时内输血2单位；慢性的、临床可检测的明显出血48小时；血小板减少（血小板50000/l）；严重血小板功能障碍（尿毒症、药物、造血异常）；近期有高出血风险的大手术；潜在凝血异常如凝血因子异常、凝血酶原时间或部分凝血活酶时间延长（排除狼疮抑制物）；脊髓麻醉、腰椎穿刺；跌倒高危。住院肿瘤患者预防性抗凝治