Atherosclerosis一什么是动脉粥样硬化一什么是动脉粥样硬化Arteriosclerosis and Atherosclerosis (AS)AS：指动脉某些部位的内膜下有脂质沉积，：指动脉某些部位的内膜下有脂质沉积， 同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展形成动脉硬化性斑块殖，逐步发展形成动脉硬化性斑块 （atherosclerotic plaque），斑块部位），斑块部位 的动脉壁增厚、变硬，斑块内部组织坏的动脉壁增厚、变硬，斑块内部组织坏 死后与沉积的脂质结合，形成粥样物质，死后与沉积的脂质结合，形成粥样物质，故称粥样硬化。病理学术语。故称粥样硬化。病理学术语。 AS斑块的组成斑块的组成内皮细胞内皮细胞 (endothelium)；血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 （smooth muscle cell, SMC）；）；胶原胶原 (collagen)、巨噬细胞（巨噬细胞（macrophage）、）、淋巴细胞（淋巴细胞（lymphocyte）；）；在斑块的中心：脂滴、胆固醇结晶、在斑块的中心：脂滴、胆固醇结晶、 大量的泡沫细胞大量的泡沫细胞 (foam cells)。 AS斑块的形成斑块的形成 血浆脂质进入动脉内膜，在内膜下间隙沉血浆脂质进入动脉内膜，在内膜下间隙沉着。单核细胞与内皮细胞粘附并进入内皮，摄着。单核细胞与内皮细胞粘附并进入内皮，摄取脂质后转化为巨噬细胞，后者通过细胞膜上取脂质后转化为巨噬细胞，后者通过细胞膜上的清道夫受体摄取大量脂质形成泡沫细胞。的清道夫受体摄取大量脂质形成泡沫细胞。 VSMC受到脂质的影响，以及斑块局部形受到脂质的影响，以及斑块局部形成的细胞因子和生长因子的影响开始增殖，并成的细胞因子和生长因子的影响开始增殖，并向内膜方向迁移，同时也能摄取脂质而形成泡向内膜方向迁移，同时也能摄取脂质而形成泡沫细胞。沫细胞。SMC的增殖使动脉壁变厚并可发生纤的增殖使动脉壁变厚并可发生纤维化。成纤维细胞、淋巴细胞和血小板也参与维化。成纤维细胞、淋巴细胞和血小板也参与发病。发病。Plaque formation1 Fatty streak Plaque formation2 Fibrous cap Plaque formation3 Lipid core From plaque to thrombosis, key event: plaque rupture Lesion Types1990,(AHA) Type I initial lesion (within 10 y); Type II fatty streak lesion; Type III Intermediate lesion (10-40 y); Type IV atheroma; Type V fibroatheroma(40y); Type VI complicated lesion. AS斑块从开始到发展成熟是一个渐进的过斑块从开始到发展成熟是一个渐进的过程（老年病？），约需要经过程（老年病？），约需要经过10-15年的年的时间，不同时间的斑块表现不同。速发型时间，不同时间的斑块表现不同。速发型（Accelerated AS）可迅速进展。）可迅速进展。 Different stages of atherosclerotic plaquedevelopment 初期初期:斑块表现为脂质条纹，内含大量泡斑块表现为脂质条纹，内含大量泡沫细胞，是可逆的。也可见到胶样隆起以及附沫细胞，是可逆的。也可见到胶样隆起以及附壁微血栓（壁微血栓（microthrombi）。成熟的斑块含）。成熟的斑块含有大量脂质、泡沫细胞、淋巴细胞、增殖的平有大量脂质、泡沫细胞、淋巴细胞、增殖的平滑肌细胞以及基质成分（包括胶原、弹力蛋白、滑肌细胞以及基质成分（包括胶原、弹力蛋白、糖蛋白及蛋白糖苷等）。一般的斑块上有内皮糖蛋白及蛋白糖苷等）。一般的斑块上有内皮覆盖，纤维帽和钙化区。斑块较大时表面可出覆盖，纤维帽和钙化区。斑块较大时表面可出现裂隙或溃疡，可继发血栓形成。现裂隙或溃疡，可继发血栓形成。 后果后果：血管硬化，管腔狭窄（：血管硬化，管腔狭窄（75%），），斑块破裂血栓形成。斑块破裂血栓形成。 好发部位好发部位：种属差异。人的中等动脉、尤：种属差异。人的中等动脉、尤其分枝处。其分枝处。 二二 AS 的临床病理生理表现的临床病理生理表现 动脉粥样硬化性心脏病：冠心病，心绞痛，动脉粥样硬化性心脏病：冠心病，心绞痛，缺血性心脏病，心肌梗死，急性冠脉征侯群，缺血性心脏病，心肌梗死，急性冠脉征侯群，心律紊乱，心力衰竭。心律紊乱，心力衰竭。 高脂血症，糖尿病心血管病，高脂血症，糖尿病心血管病，X征侯群，征侯群，代谢征侯群。代谢征侯群。 动脉粥样硬化性脑血管病动脉粥样硬化性脑血管病：脑血栓形成，脑卒中，脑梗死，血管性痴呆。脑血栓形成，脑卒中，脑梗死，血管性痴呆。 动脉粥样硬化性外周血管病动脉粥样硬化性外周血管病：闭塞性肢体缺血，闭塞性肾动脉缺血，闭塞性闭塞性肢体缺血，闭塞性肾动脉缺血，闭塞性内脏缺血，腹主动脉瘤。内脏缺血，腹主动脉瘤。 动脉粥样硬化的诊断动脉粥样硬化的诊断：病理诊断；临床诊断：生化指标、功能检查和病理诊断；临床诊断：生化指标、功能检查和影像学检查。影像学检查。 三三 AS 的流行病学的流行病学 心脑血管病心脑血管病-人类生命的头号杀手人类生命的头号杀手 死因死因 (1957) 死亡率死亡率 占死亡占死亡 % (1997) 死亡率死亡率 占死亡占死亡%1.恶性肿瘤恶性肿瘤 (7) 36.9 5.17 135. 88 22.712.脑血管疾病脑血管疾病 (6) 39.0 5.46 135. 39 22.633.心血管疾病心血管疾病 (5) 47.2 6.61 99.99 16.774.呼吸疾病呼吸疾病 (1) 120.3 16.86 84.00 14.15.损伤中毒损伤中毒 (9) 19.0 2.66 36.84 6.186.消化疾病消化疾病 (4) 52.1 7.31 8.51 3.10死因死因 (1957) 死亡率死亡率 占死亡占死亡 % (1997) 死亡率死亡率 占死亡占死亡%7.内分泌、营养内分泌、营养 代谢、免疫疾病代谢、免疫疾病 ? 15.84 2.668.泌尿生殖泌尿生殖 ? 8.88 1.499.精神病精神病 ? 6.91 1.1610.神经病神经病 (8) 29.1 4.08 5.77 0.97急性传染病急性传染病 (2) 56.6 7.93肺结核肺结核 (3) 54.6 7.51其它结核其它结核(10) 14.1 1.98Cardiovascular disease is the leading causeof death among adults worldwide (1996)Coronary disease7.2 millionCancer6.3Cerebrovascular disease4.6Acute lower respiratory tract infections3.9Tuberculosis3.0COPD (chronic obstructive pulmonary disease)2.9Diarrhea (including dysentery)2.5Malaria2.1AIDS1.5Hepatitis B1.2Coronary mortality:alarming worldwide forecasts 四四 AS的病因学的病因学 多个遗传和环境因素相互作用。相关性但多个遗传和环境因素相互作用。相关性但未必一定具有直接的因果关系。病因、诱未必一定具有直接的因果关系。病因、诱因和旁观者。群体调查、前瞻、回顾、干因和旁观者。群体调查、前瞻、回顾、干预、模型复制。预、模型复制。 1传统危险因素传统危险因素 1）血脂异常）血脂异常 （一）高（一）高LDL-C血症血症 （二）低（二）低HDL-C血症血症 2）高血压）高血压 3）吸烟）吸烟 4）糖尿病）糖尿病 5）肥胖）肥胖 6）代谢综合征）代谢综合征 饮酒？饮酒？ 2 新显现的危险因素新显现的危险因素 1）脂蛋白（）脂蛋白（a）和三酰甘油）和三酰甘油 2）高同型半胱氨酸血症）高同型半胱氨酸血症 3）凝血和纤溶功能异常）凝血和纤溶功能异常 4）感染和炎症反应）感染和炎症反应 5）氧化应激）氧化应激 3潜在的的危险因素潜在的的危险因素 1）饮食）饮食 2）年龄和性别）年龄和性别 3）体力活动）体力活动 4）心理社会因素）心理社会因素 5）遗传影响如何判定？疾病易感。）遗传影响如何判定？疾病易感。 五五AS的发病机制的发病机制 与粥样斑块形成有关的主要发病与粥样斑块形成有关的主要发病因素及其作用机理因素及其作用机理 血浆脂蛋白血浆脂蛋白-内皮功能的改变内皮功能的改变-单核细胞单核细胞/巨噬细胞和血管平滑肌细胞的巨噬细胞和血管平滑肌细胞的作用作用 血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白的组成 血浆脂蛋白是由脂类和蛋血浆脂蛋白是由脂类和蛋白质两部分组成。脂类部分主要包括胆固醇（游白质两部分组成。脂类部分主要包括胆固醇（游离型及酯型）、磷脂、中性甘油酯、非酯化脂肪离型及酯型）、磷脂、中性甘油酯、非酯化脂肪酸（饱和及不饱和）等四大类。蛋白质部分主要酸（饱和及不饱和）等四大类。蛋白质部分主要为载脂蛋白为载脂蛋白(apoprotein,apolipoprotein)。现已。现已发现的载脂蛋白有载脂蛋白发现的载脂蛋白有载脂蛋白A（apolipoprotein A, Apo A-I,II, III），），Apo B(B48, B100)，Apo C(I,II,III)，Apo D, Apo E（富含精氨酸蛋白），（富含精氨酸蛋白），此外，还有脂蛋白此外，还有脂蛋白aLipoprotein (a), Lp(a)、脂蛋白脂蛋白x (Lpx)等。载脂蛋白的功能主要是运输脂等。载脂蛋白的功能主要是运输脂质，维持脂蛋白结构和调节与脂代谢有关的酶类。质，维持脂蛋白结构和调节与脂代谢有关的酶类。依不同的分离方法而异依不同的分离方法而异 常用的两种分离方法是超常用的两种分离方法是超速离心方法和电泳法。超速离心法是根据脂蛋白速离心方法和电泳法。超速离心法是根据脂蛋白密度的不同分高密度载脂蛋白（密度的不同分高密度载脂蛋白（HDL）、低密度）、低密度脂蛋白（脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（）、极低密度脂蛋白（VLDL）和乳）和乳糜微粒（糜微粒（CM）。）。 LDL、尤其是氧化修饰的、尤其是氧化修饰的LDL（ox-LDL）是导致是导致AS发生的重要物质发生的重要物质 乳糜微粒分子量大，不能通过正常内皮屏障，乳糜微粒分子量大，不能通过正常内皮屏障，因而其对因而其对AS斑块的直接致病作用相对较小。免疫斑块的直接致病作用相对较小。免疫荧光及定量化学分析方法都证明荧光及定量化学分析方法都证明VLDL可进入动脉可进入动脉内膜，且其结构与内膜，且其结构与LDL相似，都含有相似，都含有ApoB，故两，故两者在刺激平滑肌细胞增生以及与动脉壁基质相互者在刺激平滑肌细胞增生以及与动脉壁基质相互作用方面具有类似作用。因此，作用方面具有类似作用。因此，VLDL的致的致AS作作用除部分与用除部分与LDL作用相似外，作用相似外，VLDL和和CM的升高的升高可以引起高甘油三酯血症，增加血液凝固性促进可以引起高甘油三酯血症，增加血液凝固性促进血栓形成，也是其致血栓形成，也是其致AS发生的原因之一。此外，发生的原因之一。此外，VLDL中的脂质成分主要为甘油三酯，它可以由动中的脂质成分主要为甘油三酯，它可以由动脉内膜中的脂蛋白脂酶水解，使脉内膜中的脂蛋白脂酶水解，使VLDL的分子逐渐的分子逐渐减小，密度逐渐增加，最后形成减小，密度逐渐增加，最后形成LDL而参与而参与AS的的发生。部分发生。部分CM也通过上述方式参与也通过上述方式参与AS的形成。的形成。高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）在）在AS发生中的作用发生中的