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体外循环所致炎症性肺损伤机制研究探讨 R563A1672-5085(2011)14-0163-03体外循环(cardiopulmonarybypass,CPB)后肺损伤是全身炎症反应的一部分,其大多数表现为亚临床症状的功能改变,只有少于2%的患者表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。ARDS的病死率大于50%,并可明显延长患者术后恢复和住院时间。尽管进行了多年的研究,但对其复杂的病理生理机制还不能全面理解。现就CPB所致肺损伤的机制做一综述。1CPB中体液介质与肺损伤的关系1.1补体的激活补体是一组血浆球蛋白,大约由20种血浆蛋白组成,具有白细胞激活、细胞溶解和调理作用三种功能,构成机体的防御机制,在炎症反应的早期发挥作用。CPB期间,由于血液成份与异物表面广泛接触,以及鱼精蛋白的应用,通过经典和旁路两条途径激活补体系统。CPB开始后2min血浆C3水平开始上升,C3是经典途径和旁路途径(见图1)的枢纽,一但被激活会迅速导致“炎症瀑布”的爆发,其主要产物是过敏毒素C3和C5。鱼精蛋白中和肝素触发了经典途径的补体激活,使C4a水平升高和C3a水平的进一步升高,在循环过程中内毒素的释放可经两种途径激活补体。补体激活产生的过敏毒素(C3a、C4a、C5a)具有促进肥大细胞和嗜碱粒细胞释放组胺及其它炎性介质,从而导致血管壁通透性增加和血管平滑肌收缩,刺激白细胞释放氧自由基和溶酶体酶造成肺间质水肿、细胞液外渗及肺血管阻力升高。其中,C3a是强大的血小板聚集剂,其水平与CPB持续时间有关,多在CPB后48h恢复至CPB前水平。C5a是一种趋化因子,它能促进中性粒细胞聚集,增强粘附分子CD11b/CD18的表达并促使其与内皮细胞粘附从而引起肺损害。此外C5a的膜攻击符合物(membraneattackingcoplex,MAC)C5bC9也可激活白细胞和内皮细胞,是炎性损伤的重要因素。动物CPB实验研究中使用可溶性补体受体(拮抗C3和C5)可降低肺血管阻力,改善术后动脉血氧分压。1.2细胞因子细胞因子在引起CPB后肺损伤中占有重要作用,CPB过程中缺血再灌注、补体激活、内毒素和细胞因子间的相互作用都可使细胞因子大量释放。目前所能检测到的与肺损伤有明确关系的细胞因子主要包括肿瘤坏死因子(TNF-)、白介素(IL-1、IL-6、IL-8、IL-10)。TNF-和IL-1主要是由肺泡单核巨噬细胞产生的前炎细胞因子,它们协同激活核因子-KB(NF-KB)产生细胞因子,启动炎症级联反映,诱导多形核粒细胞(PMNs)迁移和聚集,不仅启动早期炎症反应,而且维持炎症。这种炎症反应可直接损伤内皮细胞,使毛细血管通透性增高,促进中性粒细胞、巨噬细胞在损伤部位聚集和毛细血管渗漏,积聚的水肿液会进一步阻碍肺泡内细胞的灌流和氧气的交换,引起肺损伤。对TNF-进行干预能减轻肺损伤。IL-6部分由TNF-和IL-1诱导产生,介导了损伤的急性期反应。Steinberg认为,CPB期间和期后IL-6的升高可能表明存在一种急性期反应,IL-6可能只是这一反应的标志因子,而非炎性介质,它的水平可以反应内皮细胞急性炎症的程度。诱导IL-8产生的主要因子是IL-6和TNF-,IL-8是强大的白细胞趋化因子,它能刺激细胞表面粘附分子的表达,致CPB后肺内中性粒细胞聚集,促进中性粒细胞的浸润及释放毒性产物。IL-10是一种重要的抗炎细胞因子和免疫抑制剂,可在转录水平抑制细胞因子和趋化因子的产生,也可通过调控mRNA降解的机制在转录后水平发挥作用,其抗炎作用极其广泛,涉及炎症反应的各个环节,它与其他细胞因子的平衡关系也决定炎症反应的程度和预后。瀑布样炎症级联反应分为初始炎症反应及后续炎症反应,ARDS研究小组认为IL-10水平反映初始炎症反应程度,IL-8水平反映后续炎症反应程度。1.3花生四烯酸代谢产物CPB的刺激会导致各种许多来源的花生四烯酸代谢产物的释放,这些产物大都具有血管活性。前列腺素和前列环素E2可以引起血管舒张,白三烯(LTB4、LTC4)和血栓素(TXA2、TXB2)具有收缩血管的作用。这些代谢产物在肺损伤中的机制还没有完全清楚。研究证实肺脏在缺血再灌注的过程中产生大量TXB2,CPB后患有严重肺功能损伤的患者血浆中前列腺素E2的浓度较CPB前低,TXB2的浓度较前高,而LTB4和LTC4浓度未见明显变化,因此CPB后花生四烯酸各代谢产物之间浓度不平衡所引起的肺损伤,远比单个产物的损伤作用要大。新的研究显示CPB后肺环氧合酶-2大量释放可能与这种代谢产物之间的不平衡有关。1.4蛋白酶滞留于肺内的中性粒细胞(PMN)释放多种蛋白酶,它既可以杀灭致病菌,维系内环境稳定,也可以水解细胞外基质造成肺损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophilelastase,NE)与CPB后肺损伤的关系一直以来受到人们的重视,它可降解细胞外基质中的弹性蛋白、胶原蛋白、钙黏附素等,从而破坏细胞间的紧密连接和基底膜的完整性,使肺血管通透性增加;NE还通过破坏基底膜硫酸乙酞肝素薪蛋白的完整性,导致血管通透性增加和严重肺水肿。血浆中弹性蛋白酶的浓度在CPB开始时逐渐升高终末时浓度达到最高点。弹性蛋白酶可以被其它的介质(如IL-6)所激活,但同时它又是间质金属蛋白酶-9(MMP-9)的激活物。MMP-9对蛋白酶抑制因子(如-1-蛋白酶抑制因子,它是NE的结抗蛋白)的结抗作用可介导蛋白酶与MMP-9之间的正反馈作用。2CPB中PMN及血小板对肺损伤的机制2.1PMN的聚集与激活CPB对PMN功能有非常大的影响。目前的观点认为,PMN在肺内的聚集与激活是CPB后肺损伤机制的中心环节,其激活后在肺损伤中的作用已被粒细胞活化抑制剂己酮可可碱所证实,后者能有效减轻心脏手术后的肺功能不全。CPB过程中的中性粒细胞可以被补体和非补体系统(内毒素和某些细胞因子)两条途径所激活,引起其与内皮细胞的粘附和在周围组织中的滞留。补体途径激活的白细胞主要与细胞表面粘附分子的表达有关。CD11b/CD18与CD11a/CD18,CD11c/CD18同属于B2整合素家族,尽管这三种整合素在PMN表面都有表达,但只有CD11b/CD18是介导PMN激活,趋化及渗出的受体。它是白细胞表面的一种糖蛋白,正常情况下存在于PMN的胞浆颗粒中,激活时可迅速在白细胞表面表达,与血管内皮细胞表面的整合素(ICAM-1、ICAM-2)紧密结合,介导白细胞与内皮细胞粘附。粘附后的白细胞通过化学因子(如IL-8)的趋化作用下浸润到内皮细胞下基质,通过产生氧自由基和释放蛋白水解酶这两个途径加重内皮细胞及内皮下基质的损害,从而诱发组织损伤。此外,PMN通过黏附因子和内皮细胞紧密结合后,肌动蛋白细胞内骨架的性质发生改变,导致PMN形态的改变及最终游走出血管外,同时,黏附也导致细胞内活性发生变化,引起细胞内氧化爆发,使细胞脱颗粒。除此之外,内毒素和某些细胞因子激活的中性粒细胞也可引其在肺血管内的迅速积聚,并导致炎症反应的加重和肺血流的改变。2.2血小板CPB可导致血小板的激活、粘附与聚积,活化的血小板一方面形成血小板聚合物,后者只要和纤维蛋白吸附即可形成微血拴;另一方面CPB后期,血小板在肺部滞留与白细胞聚积在一起堵塞肺微循环,有负性的血流动力学效应。有研究发现,CPB前分离出血液中20%的血小板并在术后回输,能明显改善心脏手术后的心功能和肺功能,认为这可能与这种方法减少了CPB对血小板数量和功能的影响有关。3缺血再灌注及自由基对肺的损伤3.1肺缺血再灌注肺在CPB期间容易出现缺血性损害,这是因为肺脏有来自肺动脉和支气管动脉的双重血液供应,两者之间有广泛的交通支,正常生理情况下,支气管动脉对肺脏的血液供应占全部血流的1%3%,肺脏的氧耗即使在CPB期间低温情况下也为全身氧耗的5%。CPB过程中由于阻断主动脉,肺循环及呼吸机停止,肺组织的“高”代谢状态,而供血途径减少。Schlensak等研究常温CPB下的小猪后发现支气管动脉血在CPB开始后降到基础值的13%,并持续到CPB结束,CPB后60min方恢复术前水平,同时发现用氧合血持续行控制性肺动脉灌注有利于减轻肺损伤。Sievers等在临床试验中也发现CPB开始时对肺动脉行短暂的低温氧和血灌注对肺有保护作用。近来有学者在犬实验中发现如在开放主动脉阻断钳后予以硝普钠0.5mg/(kgmin)经肺动脉灌注60min也可减轻肺损伤。心脏复跳后,肺循环开放,肺组织得到再灌注,此时肺组织就存在缺血损伤的病理生理过程:再灌注导致内皮细胞释放氧自由基,然后激活PMN、补体、诱导细胞因子合成,PMN通过CD11b/CD18与内皮细胞紧密连接;释放氧自由基使毛细血管内皮细胞肿胀,管腔变窄,甚至阻塞;白细胞和血小板聚集,释放炎症活性物质,使细胞内线粒体、内质网水肿,细胞代谢失调,导致细胞膜破裂,细胞死亡,导致组织损伤。3.2自由基肺的缺血-再灌注激活聚集在缺血区的白细胞,氧耗量迅速增加,氧分子经白细胞还原型辅酶的作用,产生超氧阴离子,作用于细胞膜上的不饱和脂肪酸,发生脂质过氧化反应,引起膜的流动性、液态性和通透性改变,表现为细胞肿胀、体积增大、胞质空泡化、线粒体消失。肺毛细血管内皮细胞的这种变化,直接导致肺间质及肺泡水肿,引起肺损伤。自由基的激活预示CPB后有发生ARDS的危险。长期以来临床上在CPB过程中维持高氧浓度,但实际上高浓度氧的供应可以导致大量氧自由基的激活,研究表明在CPB过程维持一般的氧浓度,患者术后肺活量以及一秒用力呼气量均比维持高氧浓度要高。综上所述,CPB所导致的炎性细胞和因子大量释放,以及CPB过程中肺脏的缺血再灌注都可以引起术后肺损害,尽管CPB后严重肺损伤并不常见,仍是术后发病率和病死率的重要原因,是决定医疗费用的主要原因。对CPB所致肺损伤机制的研究可以更好的预防这一并发症的发生,具有重要的临床意义。 -全文完-
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