第七章第七章 神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物Drugs for neurodegeneration Disease 神经退行性疾病神经退行性疾病（Neurodegeneration Disease，ND） 一组以原发性一组以原发性神经元变性神经元变性为基础的慢性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括：进行性神经系统疾病，主要包括： 帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症症。 第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 (Anti-Parkinsons Disease Drugs)vv帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease, PD） 又称震颤麻痹（又称震颤麻痹（Paralysis Agitans），是），是一种多发生于一种多发生于老年人老年人的慢性、进行性神经系的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静止性止性震颤震颤、肌肉强直肌肉强直和和运动迟缓运动迟缓，并伴有知，并伴有知觉、识别和记忆障碍。觉、识别和记忆障碍。1817年年James Pakinson首先描述该病因而得名。首先描述该病因而得名。 v 病变发生在锥体外系病变发生在锥体外系黑质纹状体多巴胺能黑质纹状体多巴胺能神经通路上，神经通路上，PD患者黑质致密区的患者黑质致密区的多巴胺能多巴胺能神经元严重受损神经元严重受损，神经细胞明显变性或减少，神经细胞明显变性或减少，甚至完全消失。从而导致纹状体区域神经末甚至完全消失。从而导致纹状体区域神经末梢梢DA明显不足明显不足。 病病 因因v纹状体内的纹状体内的DA为抑制性递质为抑制性递质，ACh为兴奋性为兴奋性递质递质，在帕金森病患者中，由于纹状体中的，在帕金森病患者中，由于纹状体中的DA合成减少，导致纹状体中的合成减少，导致纹状体中的DA含量显著含量显著下降，而下降，而ACh含量不变，含量不变，破坏了二者之间的破坏了二者之间的平衡，平衡，导致肌张力亢进等的运动障碍。导致肌张力亢进等的运动障碍。v研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾上腺素上腺素(NE)、5-羟色胺羟色胺(5-HT)、-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)等也与等也与PD有关。有关。 帕金森病帕金森病治疗用药物类型治疗用药物类型v目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性病变的治疗药物，仍是病变的治疗药物，仍是对症治疗对症治疗，包括通过，包括通过一种或者多种途径来一种或者多种途径来替代替代纹状体中纹状体中DA缺失：缺失： 1）增加增加脑内脑内DA合成合成； 2）刺激刺激突触前突触前DA释放释放； 3）直接）直接激动激动DA受体受体； 4）减少减少突触前突触前DA再摄取再摄取； 5）减少减少DA分解分解。抗帕金森病药物抗帕金森病药物v1、多巴胺替代物（、多巴胺替代物（dopamine replacers）v2、外周脱羧酶抑制剂（、外周脱羧酶抑制剂（peripheral decarboxylase inhibitors）v3、多巴胺释放剂（、多巴胺释放剂（dopamine releasers）v4、多巴胺受体激动剂（、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor stimulants）v5、单胺氧化酶、单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂）抑制剂v6、儿茶酚、儿茶酚-O-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂）抑制剂v7、辅助治疗药，包括：抗胆碱药（、辅助治疗药，包括：抗胆碱药（anticholinergics） 抗组胺药（抗组胺药（antihistamines） 抗抑郁药（抗抑郁药（antidepressents）多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径 一、多巴胺替代物一、多巴胺替代物（Dopamine replacers）v由于由于多巴胺碱性较强多巴胺碱性较强，在体内，在体内 pH 条件下以条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，因此枢，因此不能直接供药用不能直接供药用。v大剂量口服大剂量口服消旋多巴消旋多巴可有效改进帕金森病患可有效改进帕金森病患者的状况，其左旋体者的状况，其左旋体左旋多巴左旋多巴（Levodopa，L-多巴）更为安全有效。多巴）更为安全有效。 左旋多巴左旋多巴（Levodopa）v左旋多巴在体内透过血脑屏障进入脑内，经左旋多巴在体内透过血脑屏障进入脑内，经代谢转化为多巴胺代谢转化为多巴胺发挥药效。口服后，发挥药效。口服后，95%以上被外周组织的脱羧酶以上被外周组织的脱羧酶转化为转化为DA，后者，后者不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起不良反应。实际上口服的左旋多巴只有不良反应。实际上口服的左旋多巴只有不到不到1%能进入中枢神经系统。能进入中枢神经系统。v临床应用时，需口服临床应用时，需口服大剂量左旋多巴大剂量左旋多巴以克服以克服在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周脱羧酶抑制剂如脱羧酶抑制剂如卡比多巴卡比多巴（Carbidopa）和）和苄丝肼苄丝肼（Benserazide）合用，使进入脑内）合用，使进入脑内的左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。的左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。v 由于由于维生素维生素 B6 是多巴是多巴脱羧酶辅酶脱羧酶辅酶，如与，如与左旋多巴同服，则会左旋多巴同服，则会增加增加多巴多巴脱羧脱羧酶的活性，酶的活性，从而在外周形成多巴胺的增加，减少左旋多从而在外周形成多巴胺的增加，减少左旋多巴进入脑组织，减低药效而增加了外周的不巴进入脑组织，减低药效而增加了外周的不良反应。因此良反应。因此不能与左旋多巴合用不能与左旋多巴合用。v安定、酚噻嗪类药物、氟哌啶醇、利血平等安定、酚噻嗪类药物、氟哌啶醇、利血平等均对左旋多巴有对抗作用，应均对左旋多巴有对抗作用，应慎用慎用或不用。或不用。v用于帕金森症主要疗效用于帕金森症主要疗效: 震颤麻痹震颤麻痹，对轻、中度病情者效果较好，对轻、中度病情者效果较好，重度或老年病人较差。重度或老年病人较差。 肝昏迷肝昏迷，可使病人清醒，症状改善。，可使病人清醒，症状改善。 肝昏迷肝昏迷可能与中枢递质可能与中枢递质多巴胺异常多巴胺异常有关，有关，服用后，可改善中枢功能而奏效。亦有认为服用后，可改善中枢功能而奏效。亦有认为左旋多巴可提高大脑对氨的耐受性。左旋多巴可提高大脑对氨的耐受性。 二、外周脱羧酶抑制剂二、外周脱羧酶抑制剂 Peripheral decarboxylase Inhibitorsv卡比多巴卡比多巴 （Carbidopa）和苄丝肼和苄丝肼 （Benserazide）是外是外周脱羧周脱羧酶抑制剂酶抑制剂，不易进入中枢不易进入中枢，它们抑制外周，它们抑制外周多巴胺脱羧酶，多巴胺脱羧酶，阻止左旋多巴在外周降解阻止左旋多巴在外周降解，使循，使循环中的左旋多巴的量增加环中的左旋多巴的量增加510倍，倍，促使促使DA进入进入中中枢神经系统而发挥枢神经系统而发挥作用作用。v与左旋多巴合用与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。心血管系统的不良反应。三、多巴胺三、多巴胺D受体激动剂受体激动剂(Dopamine receptor stimulants)vDA神经元释放出来的神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的体内经酶作用脱羧形成的DA，必须与，必须与DA受受体结合才能发挥生理作用。体结合才能发挥生理作用。vDA受体可分为受体可分为D1和和D2两个家族，两个家族， D1家族受家族受体包括体包括D1和和D5 2个亚型个亚型，主要位于突触后；，主要位于突触后； D2受体家族包括受体家族包括 D2 、D 3和和D4 3个亚型个亚型，分别，分别位于突触前和突触后。位于突触前和突触后。v多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是体，特别是选择性地激动选择性地激动D2受体受体，从而发挥，从而发挥作用。作用。v该类药物有该类药物有 : 溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine） 培高利特（培高利特（pergolide） 阿扑吗啡（阿扑吗啡（apomorphine） 普拉克索（普拉克索（pramipexole） 罗匹尼罗（罗匹尼罗（ropinirole） v阿扑吗啡为阿扑吗啡为吗啡的酸重排产物吗啡的酸重排产物，原用作，原用作催吐催吐药，脂溶性大，可透过血脑屏障，为强效的药，脂溶性大，可透过血脑屏障，为强效的D1、D2激动剂。激动剂。v其抗帕金森病作用与其抗帕金森病作用与L-dopa相当。相当。 盐酸罗匹尼罗盐酸罗匹尼罗（Ropinirole Hydrochloride）v一种强效的选择性、非麦角碱类一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺多巴胺 D2受受体激动剂体激动剂。用于治疗。用于治疗PD。它作用于纹状体内。它作用于纹状体内突触后受体，突触后受体，补偿补偿DA的不足的不足，提高交感神经，提高交感神经紧张性。紧张性。v本品还可选择性地与本品还可选择性地与多巴胺多巴胺 D3 受体结合受体结合，对对 D3 受体的激动作用可受体的激动作用可治疗记忆治疗记忆或性功或性功能不良症和能不良症和PD。v本品口服后吸收迅速而完全，本品口服后吸收迅速而完全，首过效应首过效应严重严重，生物利用度为，生物利用度为50%，血药浓度达，血药浓度达到峰值时间约为到峰值时间约为1.5h。v本品主要通过本品主要通过N-脱丙基化和氧化脱丙基化和氧化代谢失代谢失活。活。v本品耐受性良好，大多数不良反应与它本品耐受性良好，大多数不良反应与它的外周的外周DA能活性有关。能活性有关。盐酸普拉克索盐酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride）v普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地作用于地作用于多巴胺多巴胺D2受体受体，可以单独使用治疗，可以单独使用治疗早期早期PD，也可与，也可与DA合用治疗晚期症状。合用治疗晚期症状。v还可有效地治疗还可有效地治疗腿多动综合征腿多动综合征（restless leg syndrome,RLS），而且），而且对对DA神经有保护神经有保护作作用。口服后，普拉克索迅速吸收，用。口服后，普拉克索迅速吸收，2h内达到内达到峰浓度，绝对峰浓度，绝对生物利用度约为生物利用度约为90。v在老年人中消除半衰期为在老年人中消除半衰期为12h，90的药物以的药物以原型通过尿液排泄。原型通过尿液排泄。四、其它酶抑制剂四、其它酶抑制剂（Other Enzymers Inhibitors）v多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶-B（MAO-B）、儿茶酚）、儿茶酚-O-甲基转移酶甲基转移酶（COMT）和多巴胺）和多巴胺-羟基化酶进行。羟基化酶进行。v抑制这抑制这三种酶三种酶，能够，能够降低降低脑内脑内多巴胺代谢多巴胺代谢，从而从而提高提高脑内多巴胺脑内多巴胺水平水平，对帕金森病具有，对帕金森病具有治疗作用。治疗作用。四、其它酶抑制剂四、其它酶抑制剂（Other Enzymers Inhibitors）v司来吉兰（司来吉兰（Selegiline，Eldepryl）v雷沙吉兰（雷沙吉兰（Rasagiline）v均为高选择性的均为高选择性的MAO-B抑制剂抑制剂 v镰孢菌素（镰孢菌素（Fusaric acid）多巴胺多巴胺-羟基化酶的羟基化酶的强效抑制剂强效抑制剂 儿茶酚儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂：甲基转移酶抑制剂：恩他卡朋（恩他卡朋（Entacapone）和托卡朋）和托卡朋（Tolcapone）v近年上市的治疗帕金森病的药物。托卡朋能近年上市的治疗帕金森病的药物。托卡朋能够在外周和中枢同时起够在外周和中枢同时起COMT抑制作用。抑制作用。v作为作为左旋多巴的辅助用药左旋多巴的辅助用