百日咳临床研究进展百日咳临床研究进展综述综述p百日咳（百日咳（pertussis或或whoopingcough）是一种呼）是一种呼吸吸道传染疾病，曾有很高的发病率和病死率。道传染疾病，曾有很高的发病率和病死率。20世世纪纪初，在婴儿中病死率高达初，在婴儿中病死率高达10%。p随着免疫接种的应用，百日咳发生率明显下降，但随着免疫接种的应用，百日咳发生率明显下降，但过去十余年间，百日过去十余年间，百日咳在世界范围内大规模重现咳在世界范围内大规模重现（resurgence），主要累及婴儿和青少年。），主要累及婴儿和青少年。pBP主要通过飞沫传播，家庭成员间的相互传主要通过飞沫传播，家庭成员间的相互传播十播十分常见。感染者在整个卡他期、痉咳出现后分常见。感染者在整个卡他期、痉咳出现后3周或周或有效抗生素治疗的有效抗生素治疗的5d内都具有传染性。无内都具有传染性。无免疫力免疫力的婴儿传染期可能更长。的婴儿传染期可能更长。p百日咳的许多临床特征常常被忽百日咳的许多临床特征常常被忽视，从而造成诊断不视，从而造成诊断不足和治疗延误。足和治疗延误。p绝大多数百日咳患者的病原是百日咳鲍特菌，副百日绝大多数百日咳患者的病原是百日咳鲍特菌，副百日咳鲍特菌、支气管炎鲍特菌也可以引起类百日咳样症咳鲍特菌、支气管炎鲍特菌也可以引起类百日咳样症状。状。p现有的预防免疫策略对新生儿保护作用不足，近来多现有的预防免疫策略对新生儿保护作用不足，近来多个国家地区检出霍氏个国家地区检出霍氏鲍特菌，感染该菌可出现类百日鲍特菌，感染该菌可出现类百日咳样症状，年长儿易感，提示疫苗对该菌株感咳样症状，年长儿易感，提示疫苗对该菌株感染的保染的保护作用不足。护作用不足。p部分地区的流行部分地区的流行病学调查发现，病学调查发现，BP流行与川崎病、流行与川崎病、哮喘、过敏性疾哮喘、过敏性疾病的发病存在相关性。病的发病存在相关性。百日咳再现百日咳再现p1）由于对百日咳的认识及诊断水平的提高，）由于对百日咳的认识及诊断水平的提高，使得百日咳主动监使得百日咳主动监测系统更加完善；测系统更加完善；p2）目前流行的百日咳菌株的粘附素、）目前流行的百日咳菌株的粘附素、百日咳毒素及其启动子区百日咳毒素及其启动子区域存在基因突变，这可域存在基因突变，这可能是导致疫苗效力降低及或加快疫苗诱导能是导致疫苗效力降低及或加快疫苗诱导的免疫的免疫力下降的原因；力下降的原因；p3）有研究认为无细胞百日）有研究认为无细胞百日咳疫苗不能诱导永久免疫咳疫苗不能诱导永久免疫17，但其在，但其在百日咳的流百日咳的流行中所扮演的角色目前还没有形成统一的看法；行中所扮演的角色目前还没有形成统一的看法；p4）自然感染后的免疫保护和疫苗诱导的免疫保）自然感染后的免疫保护和疫苗诱导的免疫保护能力的下降是护能力的下降是导致百日咳再现的原因导致百日咳再现的原因，但其，但其对再现的影响有多大仍存在争议。对再现的影响有多大仍存在争议。发病机制发病机制pBP感染人体的过程包括：粘附于呼吸道上皮细胞，感染人体的过程包括：粘附于呼吸道上皮细胞，增殖并产生毒素，调控宿主免疫，产生局部增殖并产生毒素，调控宿主免疫，产生局部或全身或全身症状，慢性感染或症状，慢性感染或BP清除等。清除等。pBP可以在呼可以在呼吸道上皮细胞内存活，逃避宿主攻击，吸道上皮细胞内存活，逃避宿主攻击，并在适当时并在适当时机移出细胞外。机移出细胞外。p对对BP感染的死亡病例进行肺组织病理检查后发现，坏死感染的死亡病例进行肺组织病理检查后发现，坏死性细支气管炎、肺泡内出血和纤维蛋性细支气管炎、肺泡内出血和纤维蛋白性水肿是主要病白性水肿是主要病理改变；理改变；p死亡病例存在胸腺严重皮质耗竭、淋巴结内淋巴细胞耗死亡病例存在胸腺严重皮质耗竭、淋巴结内淋巴细胞耗竭和脾脏白髓枯竭现象；竭和脾脏白髓枯竭现象；p提示提示BP感染后，触发了感染后，触发了一系列级联反应，造成肺血管一系列级联反应，造成肺血管收缩、血管腔内出现收缩、血管腔内出现白细胞团块，导致低氧血症和难以白细胞团块，导致低氧血症和难以控制的肺高压。控制的肺高压。p百日咳通常没有发热，几乎没有呼吸系统外百日咳通常没有发热，几乎没有呼吸系统外的播散，的播散，百日咳相关的急性播散性脑脊髓炎、溶血百日咳相关的急性播散性脑脊髓炎、溶血尿毒综合尿毒综合征、过敏性紫癜，提示其更接近一种毒素征、过敏性紫癜，提示其更接近一种毒素介导性疾介导性疾病。病。p许多流行病学资料显示，疫苗接种减少了百日咳的许多流行病学资料显示，疫苗接种减少了百日咳的报告病例，但未影响报告病例，但未影响BP在人群中的传播。在人群中的传播。p推测百日咳可能由两种或两类毒素介导，即百日咳推测百日咳可能由两种或两类毒素介导，即百日咳毒素（毒素（PT）和尚未明确）和尚未明确的的“咳嗽毒素（咳嗽毒素（coughtoxin）”。p百日咳毒素（百日咳毒素（PT）与严重并发症、逃避宿主免疫攻与严重并发症、逃避宿主免疫攻击相关，但不是造成痉挛性咳嗽的击相关，但不是造成痉挛性咳嗽的原因；原因；pPT相关的多系统受累仅见于初次感染，免相关的多系统受累仅见于初次感染，免疫接种疫接种后和再次感染的患者往往仅有咳嗽症状。后和再次感染的患者往往仅有咳嗽症状。p“咳嗽毒素咳嗽毒素”是一种低免疫原性的物质，针对是一种低免疫原性的物质，针对该毒素该毒素的特异性免疫会很快衰减，这可能也是疫的特异性免疫会很快衰减，这可能也是疫苗接种不苗接种不会完全阻断百日咳典型症状的原因。会完全阻断百日咳典型症状的原因。临床表现临床表现p百日咳的潜伏期通常是百日咳的潜伏期通常是710d，也可短至，也可短至4d，长，长达达21d，长于多数病毒性下呼吸道感染。，长于多数病毒性下呼吸道感染。p研研究家庭聚集性病例后发现，首发病例与续发病例究家庭聚集性病例后发现，首发病例与续发病例的发病间隔中位数为的发病间隔中位数为17d。p患者症状变异度大，从患者症状变异度大，从无症状或轻微呼吸道感染到无症状或轻微呼吸道感染到危及生命。危及生命。p疾病的严疾病的严重程度与患者年龄、免疫状态和是否存在重程度与患者年龄、免疫状态和是否存在混合感混合感染有关。染有关。典型临床表现典型临床表现p百日咳患者典型病程一般持百日咳患者典型病程一般持续续23个月，分为个月，分为3个阶段：卡他期、发作期、恢复期。除了咳嗽及继个阶段：卡他期、发作期、恢复期。除了咳嗽及继发于痉挛性咳嗽的症状，百日发于痉挛性咳嗽的症状，百日咳会出现其他系统受咳会出现其他系统受累的表现：累的表现：p如淋巴细胞增如淋巴细胞增高；胰岛素分泌失调；咳后呕吐造成高；胰岛素分泌失调；咳后呕吐造成的脱水和营养的脱水和营养不良；神经系统改变，包括精神意识不良；神经系统改变，包括精神意识改变、晕厥、惊改变、晕厥、惊厥；感染清除后痉挛性咳嗽反复发厥；感染清除后痉挛性咳嗽反复发作等。作等。p发热通发热通常不是百日咳的典型表现，出现发热往往提常不是百日咳的典型表现，出现发热往往提示继示继发或混合感染。发或混合感染。不典型临床表现不典型临床表现p小婴儿、青少年和成人的小婴儿、青少年和成人的症状可能不典型症状可能不典型。p3个月内婴儿的卡他期可以短个月内婴儿的卡他期可以短至无法识别，而发作至无法识别，而发作期和恢复期会相应延长；期和恢复期会相应延长；p呼吸呼吸暂停、心动过缓和喂养困难是暂停、心动过缓和喂养困难是6个月内婴儿可个月内婴儿可能出能出现的临床表现，重症患儿常在咳嗽后出现屏气、现的临床表现，重症患儿常在咳嗽后出现屏气、呼呼吸停止甚至呼吸衰竭。吸停止甚至呼吸衰竭。p因此，小婴儿出现阵发性咳嗽、发绀却无发热时，因此，小婴儿出现阵发性咳嗽、发绀却无发热时，要警惕百日咳。要警惕百日咳。p年长儿年长儿最突出的症状是长期最突出的症状是长期慢性咳嗽慢性咳嗽。p研究发现研究发现12%32%的青少年和成人慢性咳嗽病例是的青少年和成人慢性咳嗽病例是百日咳所致。感染后的百日咳所致。感染后的1年内痉咳可复发。年内痉咳可复发。pBP感染是未免疫或未获得完全免疫的婴幼儿迁延性感染是未免疫或未获得完全免疫的婴幼儿迁延性咳嗽的咳嗽的重要致病因素之一，也是年长儿童持续性咳嗽重要致病因素之一，也是年长儿童持续性咳嗽的的一个重要致病因素。一个重要致病因素。p百日咳感染可以出现下呼吸道感染的临床表百日咳感染可以出现下呼吸道感染的临床表现，某些现，某些病例类似毛细支气管炎，在毛细支气管炎的鉴别诊断病例类似毛细支气管炎，在毛细支气管炎的鉴别诊断中应包括百日中应包括百日咳。咳。p研究发现部分完成疫苗接种的儿童感染研究发现部分完成疫苗接种的儿童感染BP可以表现可以表现为喘息，因此，建议儿童喘息的鉴别诊为喘息，因此，建议儿童喘息的鉴别诊断中也应包括断中也应包括百日咳。百日咳。诊断标准诊断标准p中国国家卫生和计划生育委员中国国家卫生和计划生育委员会、美国疾病预防控会、美国疾病预防控制中心和世界卫生组织都提制中心和世界卫生组织都提出了百日咳的诊断标准，出了百日咳的诊断标准，在我国标准中，流行病学史是诊断参考条件，儿童在我国标准中，流行病学史是诊断参考条件，儿童百日咳多能追溯到成人患者，与患儿有密切百日咳多能追溯到成人患者，与患儿有密切接触的接触的家庭成员往往是传染来源，追问密切家庭成员往往是传染来源，追问密切接触者的慢性接触者的慢性咳嗽史非常重要。咳嗽史非常重要。p在百日咳临床表现中，特征性在百日咳临床表现中，特征性“痉挛性咳嗽痉挛性咳嗽”，或，或“咳咳嗽回勾咳嗽回勾咳”，咳嗽后呕吐或干呕可以出现在各个年龄，咳嗽后呕吐或干呕可以出现在各个年龄组，可组，可作为诊断线索。作为诊断线索。p实验室特征：淋巴细胞增高是百日咳常见的实验室特征。实验室特征：淋巴细胞增高是百日咳常见的实验室特征。p理想的细菌培养时机是咳嗽初理想的细菌培养时机是咳嗽初始的始的2周内，即在痉咳出周内，即在痉咳出现前和痉咳初期。现前和痉咳初期。p美国疾美国疾病预防控制中心推荐在病程的任何时期都可进行病预防控制中心推荐在病程的任何时期都可进行核酸检查。核酸检查。p血清学检测方法由于存在标准化问血清学检测方法由于存在标准化问题，诊断效能不高。题，诊断效能不高。p世界卫生组织标准世界卫生组织标准临床表现证据：医生诊断的百日咳，或咳嗽超过临床表现证据：医生诊断的百日咳，或咳嗽超过2周同周同时出现时出现1项或项或1项以上的下述表现：项以上的下述表现：p痉挛性咳嗽痉挛性咳嗽p咳后回勾咳后回勾p咳后呕吐咳后呕吐实验室和（或）流行病学证据实验室和（或）流行病学证据p分离到分离到BP，或，或PCR方法检测到方法检测到BP基因片段，或血清学检基因片段，或血清学检测阳性。测阳性。p中国卫生和计划生育委员会标准中国卫生和计划生育委员会标准p临床表现证据：阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽后伴有呕吐、新临床表现证据：阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽后伴有呕吐、新生儿或婴幼儿有原因不明的阵发性青紫或窒息者持续咳嗽生儿或婴幼儿有原因不明的阵发性青紫或窒息者持续咳嗽2周以上，能排除其他原因者。周以上，能排除其他原因者。p实验室和（或）流行病学证据：实验室和（或）流行病学证据：p白细胞增高，淋巴细胞为主白细胞增高，淋巴细胞为主p分离到分离到BPp恢复期抗体恢复期抗体4倍以上增高。倍以上增高。p美国疾病预防控制中心标准美国疾病预防控制中心标准临床表现证据：咳嗽持续临床表现证据：咳嗽持续2周出现周出现1项或项或1项以上的下述表项以上的下述表现：现：p痉挛性咳嗽痉挛性咳嗽p咳后回勾咳后回勾p咳后呕吐咳后呕吐实验室和（或）流行病学证据：实验室和（或）流行病学证据：p百日咳患者接触史分离到百日咳患者接触史分离到BPpBP核酸检测阳性核酸检测阳性重症病例与致死性病例重症病例与致死性病例p重症百日咳重症百日咳（criti calpertussis）指需要进入儿科）指需要进入儿科重症监护病房（重症监护病房（PI CU）治疗的百日咳病例，而）治疗的百日咳病例，而恶恶性百日咳性百日咳（malignantpertussis）指少见的致死性）指少见的致死性病例，