第七章 白细胞分化抗原和黏附分子叶芳免疫学教研室有效启动有效启动适度效应适度效应适时中止适时中止Immunology炎症过程中IL-8对中性粒细胞的趋化作用IL-8固有免疫第一防线受损固有免疫第一防线受损LPS诱导上皮细胞表达诱导上皮细胞表达IL-8中性粒细胞跨越血管内皮中性粒细胞跨越血管内皮中性粒细胞顺中性粒细胞顺IL-8梯度向炎症部位趋化梯度向炎症部位趋化中性粒细胞迁徙到炎症中性粒细胞迁徙到炎症部位吞噬病原体部位吞噬病原体CapillaryNeutrophilSOS!中性粒细胞追踪细菌炎症过程中IL-8对中性粒细胞的趋化作用IL-8CapillaryNeutrophilIL-8IL-8IL-8IL-81000 x25000 xHow do phagocyte track bacteria？免疫细胞间相互识别及信息传递的物质免疫细胞间相互识别及信息传递的物质基础基础物质基础：表达于细胞物质基础：表达于细胞表面的功能分子表面的功能分子免疫应答过程免疫应答过程人人白白细细胞胞分分化化抗抗原原黏黏附附分分子子白细胞分化抗原是指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。白细胞分化抗原的概念分化群的概念（掌握）分化群（cluster of differentiation，CD） 来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称为CD。 CD1CD363参与免疫应答的CD分子参与免疫细胞识别与信号转导的CD分子例如：受体（Receptor），是指一类介导细胞信号转导的功能蛋白，其能识别周环境中的信号，并与之结合，通过信号放大系统触发后续的生理反应。 参与提供免疫细胞活化共刺激（或抑制）信号的CD分子黏附分子一、参与免疫细胞识别与信号转导的CD分子举例：参与T细胞识别抗原的CD分子 1. CD3 （掌握） 2. CD4 和CD8（掌握）T细胞在肿瘤免疫中的作用（T细胞的激活）T T淋巴细胞介导的免疫应答过程中白细胞分化淋巴细胞介导的免疫应答过程中白细胞分化抗原抗原CD3 ITAM ITAM ITAM ITAM ITAM ITAMITAM酪氨酸激活模体酪氨酸激活模体T-cellsMHC IIAPCCD3CD3分分子子由由5种种多多肽肽链链组组成成,是是成成熟熟T细细胞胞特特征征性性的的表面标志表面标志与与TCR形成形成TCR-CD3复合物复合物细胞谱系分化阶段T淋巴细胞介导的免疫应答过程中白细胞分化抗原CD3 ITAM ITAM ITAM ITAM ITAM ITAMITAM酪氨酸激活模体酪氨酸激活模体T-cellsMHC IIAPCCD3CD3分分子子由由5种种多多肽肽链链组组成成,是是成成熟熟T细细胞胞特特征征性性的的表面标志表面标志与与TCR形成形成TCR-CD3复合物复合物CD3分子可稳定分子可稳定TCR结构，并结构，并传导活化信号至细胞内传导活化信号至细胞内细胞谱系分化阶段CD4分子CD3 ITAM ITAM ITAM ITAM ITAM ITAMITAM酪氨酸激活模体酪氨酸激活模体CD4T-cellsMHC IIAPC主要分布于辅助性T细胞（Th)Th细胞TCR识别抗原的共受体，与MHC II类分子结合CD4分子是HIV的受体，与HIV感染有关CD8（掌握）主要分布于细胞毒T细胞（Tc)Tc细胞TCR识别抗原的共受体，与MHC I类分子结合（二）参与B细胞识别抗原的CD分子Ig /Ig （掌握）表达于除浆细胞外各阶段的B细胞表面，属B细胞特异性表面标志。与BCR结合成复合物，相当于TCR-CD3复合体中的CD3分子，参与抗原识别信号的传递CD19/CD21/CD81复合物是B细胞活化的共受体（熟悉）1. T细胞活化所需的共刺激分子 CD28与CD80(B7-1)/CD86(B7-2)分子 另外: CD152 (CTLA-4)抑制活化T细胞扩增2.B细胞活化所需的共刺激分子 CD40与CD154(CD40L)二、提供免疫细胞活化共刺激信号的CD分子第一激活信号第二激活信号T细胞的活化双信号示意图T细胞在肿瘤免疫中的作用（T细胞的激活）CTLA-4CTLA-4CD80/86CD80/86ITIMITIMCD4CD28CD28 ITAM ITAM ITAM ITAM ITAM ITAMLipid raftCD4+ T细胞细胞CD80/86CD80/86ITAMImmunoreceptor tyrosine-based activation motifImmunoreceptor tyrosine-based activation motifMHCClass IIAPCITIMImmunoreceptor tyrosine-based Immunoreceptor tyrosine-based inhititoryinhititory motif motifCD3T细胞在肿瘤免疫中的作用（T细胞的抑制）三、参与免疫效应的CD分子1. 构成IgFc段受体CD分子 介导抗体的调理吞噬作用。 2. 细胞凋亡相关的CD分子 CD95(Fas)与CD178(FasL)结合,介导活化 T细胞凋亡.黏附分子（adhesion molecule,AM） 是一类介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子,多为糖蛋白.以配体-受体结合的形式发挥作用分布: 广泛分布于几乎所有细胞表面,也可成为可溶性的黏附分子. 黏附分子的概念及分布（掌握）粘附分子的类别及特征1. 整合素家族 2. 选择素家族 3. 免疫球蛋白超家族4. 黏蛋白样家族5. 钙黏蛋白家族 1. 整合素家族(integrin family) 结构与分类:为和链组成的二聚体,按亚单位的不同分8个组。功能: 主要介导细胞与ECM粘附，以及白细胞与血管内皮细胞粘附。2. 选择素家族(selectin family) n包括L-、P-、E-选择素，配体是寡糖基团。n功能: 主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部粘附,在rolling过程中起作用。3.免疫球蛋白超家族(IgSF) 概念：是一类具有与IgV或C区相似的折叠结构,其氨基酸组成也与Ig有一定同源性的分子。种类：包括MHC分子、TCR、BCR、IgFc受体等等功能：主要介导T细胞-APC/靶细胞；T细胞-B细胞间相互识别和作用。免疫球蛋白超家族（IgSF）384. 黏蛋白样家族(mucin-like family) 一组富含丝氨酸和苏氨酸的糖蛋白，包括CD34、GlyCAM-1、PSGL-1等3个成员。为选择素的配体， 参与早期造血的调控和淋巴细胞归巢。5. 钙黏蛋白(cadherin)家族一类Ca2+依赖的AM,其中与免疫有关的主要是E-、N-、P-cadherin等.调节胚胎形态发育和实体组织形成与维持。粘附分子的功能免疫细胞识别中的辅助受体和系统刺激或抑制信号1. 参与炎症反应 炎症细胞与血管内皮细胞的粘附穿越血管内皮细胞渗出粘附分子的生物学作用白细胞粘附于血管壁（扫描电镜图）2.参与淋巴细胞归巢3.参与免疫细胞识别与活化第三节 CD和粘附分子及其单克隆抗体的临床应用用于阐述疾病的发病机制应用于疾病的诊断：例CD4阳性细胞的绝对数用于疾病预防：预防移植排斥反应第八章 主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen)免疫系统起作用的基础识别自己(self)与非己(non-self)移植物的排斥反应移植物的排斥反应概 念：组织相容性 (histocompatibility) Whether individuals accept or reject grafts from one another指不同个体间进行组织移植时，供者与受者双方的相容程度。供者供者受者受者概念：组织相容性抗原组织相容性抗原/ /移植抗原移植抗原: : 决定移植排斥反应发生的抗原。决定移植排斥反应发生的抗原。（代表个体特异性的抗原，有多种。）（代表个体特异性的抗原，有多种。） 组织相容性抗原能刺激机体产生特异性免疫应答的物质(Histocompatibility antigen)供者供者受者受者供者供者受者受者主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex，MHC) 指指编编码码主主要要组组织织相相容容性性抗抗原原的的基基因因，是是紧紧密密连连锁锁分分布布于于某某一一染染色色体体片片段段的的一组基因群。一组基因群。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原:(major histocompatibility antigen)引起强而快的排斥反应的组织相容性抗原 n次要组织相容性抗原:引起较弱排斥反应的组织相容性抗原n次要组织相容性复合体指编码次要组织相容性抗原的基因。(minor histocompatibility complex，mHC)MHC抗原MHC基因的组成及定位MHC遗传特点MHC分子HLA与临床医学一、MHC的基因组成及定位 human leukocyte antigen 人类MHC亦称为HLA，位于第六号染色体短臂有239个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为三群。1、MHC类基因经典非经典：MHC多肽相关序列HLA-BHLA-AHLA-C编码类分子的链HLA-E、HLA-G、HLA-F：NK细胞表面激活型受体的配体2、MHC类基因经典非经典HLA-DPHLA-DQHLA-DR链 链ABHLA-DWHLA-DO蛋白酶体亚单位8、9抗原加工相关转运体（TAP）TAP结合蛋白3、MHC类基因编码补体（编码补体（C2、C4、Bf）编码细胞因子（编码细胞因子（TNF）编码热休克蛋白编码热休克蛋白70HLA基因及非经典的HLA、类基因统称为免疫应答相关基因二、MHC的遗传学特征 高度多态性 单元型遗传 连锁不平衡1、MHC的多态性在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上的等位基因群体中不同个体同一基因座位上的基因存在差别(polymorphism)复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因;共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;共显性遗传共显性遗传MHC多态性产生机制多态性产生机制基因突变基因突变基因重组基因重组基因转换基因转换自然选择自然选择延续延续MHC多态性的意义多态性的意义利于群体利于群体适应适应复杂多变的复杂多变的环境环境及应付各及应付各种病原体的侵袭，从而种病原体的侵袭，从而维持种群的生存维持种群的生存; ;在群体水平实现对机体免疫应答的在群体水平实现对机体免疫应答的遗传遗传控制控制; ;可用于个体识别，但可用于个体识别，但不利不利于寻找同种移于寻找同种移植物供者。植物供者。Example: If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesMHC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC YYRYRXYXX XXRXYRYXRYYRYY XRXRXRYRFrom 2 MHC types and 2 variants.10 different genotypesVariants of each type of MHC molecule increase the resistance of the population from