青藤碱的药理学根底研究青藤碱的药理学根底研究青藤碱的药理学根底研究青藤碱的药理学根底研究 香港浸会大学中医药学院香港浸会大学中医药学院香港浸会大学中医药学院香港浸会大学中医药学院周华周华周华周华2021.4.22 2021.4.22 长沙长沙长沙长沙 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 20210422 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 202104222主要内容主要内容1青藤碱的来源及性质2类风湿性关节炎的简介3青藤碱的抗关节炎药理作用及作用机理4青藤碱的其它药理作用 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 202104223一一.青藤碱的来源及性质青藤碱的来源及性质来源 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 202104224Images courtesy of Qian X.Z. (plant) and Dr. Zhao Z.Z. (crude drug) 防己科青藤及毛青藤防己科青藤及毛青藤青風藤青風藤化学性质n n中药青风藤中提取的生物碱n n免疫抑制剂n n临床用于治疗类风湿性关节炎等疾病n n小白鼠口服半数致死量：58051mg/kg All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 202104225青藤碱吗啡二二. 類風濕關節炎的類風濕關節炎的簡介簡介 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 20210422 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042271、類風濕性關節炎Rheumatoid Arthritis，RA的性質n n難治性自身免疫性疾病n n以關節的慢性炎症和最終的骨關節破壞為特徵n n尚無理想治療方法及藥物，需長程用藥 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 202104228在歐洲，類風濕性關節炎的記載至少可追朔至在歐洲，類風濕性關節炎的記載至少可追朔至1717世紀世紀 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042292、類風濕性關節炎的發病特點n n人類發病率約為0.32.1%，全世界約有1800-6000萬患者n n中国為低發病區，約為0.35%n n致殘率高、嚴重影響生存品質：遷延性RA患者的20年死亡率為35%，致殘率為80%，其中19%為嚴重致殘n n40歲左右為高發病年齡，嚴重影響勞動力，醫療經濟負擔沈重 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042210n n為全身系統性免疫功能失調所致，病因未明，病理複雜n n主要表現為慢性關節周圍組織及關節滑膜炎症，關節軟軟骨及骨破壞，反復發作，病情纏綿不愈Smolen J.S. et al, 2002, Smolen J.S. et al, 2002, Nature Review Nature Review (2) 479(2) 479 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042211細胞激活細胞激活與增殖與增殖炎症性介質炎症性介質產生產生前前炎症性炎症性細胞細胞因子分泌因子分泌金屬蛋白酶及金屬蛋白酶及其組織抑制因其組織抑制因子平衡失調子平衡失調T淋巴細胞淋巴細胞巨噬細胞巨噬細胞滑膜纖維細胞滑膜纖維細胞關節滑膜炎症關節滑膜炎症關節軟骨及骨關節軟骨及骨破壞破壞關節滑膜增生關節滑膜增生關節疼痛關節疼痛關節功能關節功能障礙障礙關節僵硬關節僵硬關節炎症關節炎症類風濕性關節炎的發病機理和主要臨床表現類風濕性關節炎的發病機理和主要臨床表現IL-1 TNF- IL-6 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042212Central role of tumor necrosis factor (TNF-) and interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Anti-TNF, anti TNF antibody; TNF R, TNF receptor; IL-1Ra, IL-1 receptor antagonist; VSM, vascular smooth muscle; MMPs, matrix metalloproteinases. All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 20210422133、西藥治療RA的現狀和特點n n非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥NSAIDsNSAIDs：對乙酰氨基酚、：對乙酰氨基酚、扶他林、萘普生、布洛芬等扶他林、萘普生、布洛芬等n n緩解病情藥緩解病情藥DMARDs)DMARDs)：甲氨喋呤、萊弗米：甲氨喋呤、萊弗米特、羥基氯喹、柳氮磺氨吡啶、青黴胺、環胞特、羥基氯喹、柳氮磺氨吡啶、青黴胺、環胞素素A A、金製劑等、金製劑等n n生物製劑抗生物製劑抗TNFTNF及及IL-1IL-1抗体：依拉昔普抗体：依拉昔普etanerceptetanercept、英利昔單抗、英利昔單抗infliximabinfliximab、阿、阿那白滯素那白滯素anakinraanakinran n糖皮質激素：強的松、地塞米松等糖皮質激素：強的松、地塞米松等這些藥物對許多病例的療效欠佳，或僅能緩這些藥物對許多病例的療效欠佳，或僅能緩解其症狀，副作用較多，有的藥物價格昂貴解其症狀，副作用較多，有的藥物價格昂貴 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042214有效藥物數量有限n n對抚慰劑對照臨床實驗數据的系統綜述说明，僅局部藥物的臨床療效得到支持n nInfliximabn nCyclosporinen nSulphasalazinen nParenteral goldn nAuranofinG. Jones. Rheumatology, 2003: 42: 6-13LeflunomideLeflunomideMethotrexate (MTX)Methotrexate (MTX)CorticosteroidsCorticosteroidsIL-1 receptor IL-1 receptor antagonistantagonist All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042215幾種常用藥物的平安性資料n n甲氨喋呤：甲氨喋呤：n n7.515mg/7.515mg/每週每週 ，大鼠，大鼠LD50LD50：60mg/kg60mg/kgn n不良反應：胃腸道症狀、口腔炎、皮疹、脫髮，不良反應：胃腸道症狀、口腔炎、皮疹、脫髮，骨髓抑制、肝臟毒性、肺間質變罕見但嚴重，骨髓抑制、肝臟毒性、肺間質變罕見但嚴重，可能危及生命可能危及生命n n肝臟毒性發生率：肝臟毒性發生率：47/1000 (Singh G, J 47/1000 (Singh G, J Rheumatol (1991)Rheumatol (1991)n n萊弗米特萊弗米特n n1020mg/1020mg/次次/ /日；大鼠日；大鼠LD50: 100-250 mg/kgLD50: 100-250 mg/kgn n不良反應：腹瀉、瘙癢、肝臟毒性、脫髮、皮不良反應：腹瀉、瘙癢、肝臟毒性、脫髮、皮疹疹n n肝臟毒性發生率：肝臟毒性發生率：296/104000 (296/104000 (約約0.3%)0.3%)，嚴，嚴重肝毒性：重肝毒性：129/104000129/104000EMEAEMEA All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042216n n環胞素A35mg/kg/35mg/kg/天，口服；大鼠天，口服；大鼠LDLD5050： 94 mg/kg94 mg/kg不良反應：高血壓、肝腎毒性、神經系統損不良反應：高血壓、肝腎毒性、神經系統損害、繼發感染和腫瘤，以及胃腸道反應、齒害、繼發感染和腫瘤，以及胃腸道反應、齒齦增生、多毛等，齦增生、多毛等，48%48%患者患者6 6個月內由於毒個月內由於毒副作用而停藥副作用而停藥 (Singh G, J Rheumatol (Singh G, J Rheumatol (1991)(1991)n n依拉昔普30天治療需約US$1500，完成一個治療週期約需US$15000 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 20210422174、中醫治療類風濕關節炎的特點n nRA屬於中醫學“痹症範疇n n中醫藥治療RA具有悠久的歷史，?黃帝內經?已有記載n n治療原則：袪風，散寒，除濕，清熱，止痛等n n整體性治療，但同時對不同患者根據不同病情和病理階段，以及不同體質，進行“個體化治療 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042218n n應用中藥復方治療：多種化學成分，通過多環節和多靶點的藥物作用，達致對疾病的複雜性病理進行整合性調節；n n副作用小，病者的耐受性較好，適合于長程治療n n病情控制后，較穩定而不易復發 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042219現行市場流通的中藥製劑n n青藤鹼類n n正清風痛寧片劑、注射液n n帕夫林白芍總皂苷n n雷公藤屬植物n n雷公藤製劑、火把花根片、昆明山海棠片n n含附子烏頭類n n風濕骨痛膠囊、風濕聖藥膠囊n n含虫類藥物的複方製劑 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 2021042220三三.青藤碱的抗关节炎药理作用青藤碱的抗关节炎药理作用及作用机理及作用机理Liu L. Int. J. lmmunopharmac., Vol. 18, No. 10, pp. 529 543, 1996 All Rights Reserved to Zhou Hua/HKBU 20210422211、对佐劑性關節炎(AA)的影响n nMeasurementsMeasurements Incidence of arthritisIncidence of arthritis Arthritic score and paw volumeArthritic score and paw volume Erythrocyte sedimentation rate Erythrocyte sedimentation rate (ESR)(ESR) Leucocyte countLeucocyte count0 1510152036Drug admimistration:Drug admimistration: Sinomenine was given to rats Sinomenine was given to rats right after the injection of MT on right after the injection of MT on day 0 until day 36day 0 until day 36Induction of arthritis by s.c. Induction of arthritis by s.c. injection of injection of Mycobacterium Mycobacterium tuberculosis (MT)tuberculosis (MT)Normal pawNormal pawArthritic Arthritic pawspawsTimeTime(Day)(Day)TimeTime(Day)(Day)The The EndEnd All Rights Reserve