难治性肾病综合征的治疗难治性肾病综合征的治疗中国医科大学附属第一医院肾内科 姚丽内内容容u原发性肾病综合征与难治性肾病原发性肾病综合征与难治性肾病综合征综合征uMCDMCD、FSGSFSGS、MNMN的治疗的治疗 u治疗肾病综合征药物的评价治疗肾病综合征药物的评价 u肾病综合征是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病肾病综合征是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病引起的临床综合征引起的临床综合征u肾病综合征的定义为：大量蛋白尿肾病综合征的定义为：大量蛋白尿 3.5g/3.5g/天；低天；低白蛋白血症，血浆白蛋白白蛋白血症，血浆白蛋白 30g/L30g/L；水肿；高脂血；水肿；高脂血症症u肾病综合症分为原发与继发性肾病综合症分为原发与继发性NSNS肾病综合症肾病综合症u原发肾病综合征主要病理类型为微小病变性肾病原发肾病综合征主要病理类型为微小病变性肾病综合征（综合征（MCDMCD）、局灶阶段性肾小球硬化症）、局灶阶段性肾小球硬化症（FSGSFSGS）、膜性肾病（）、膜性肾病（MNMN）、系膜毛细血管性）、系膜毛细血管性GNGN（ MCGNMCGN ）、系膜增生性）、系膜增生性 GNGN（MsPGN MsPGN ）u成人成人NSNS中各种病理类型的相对患病率分别为：中各种病理类型的相对患病率分别为：MN MN 30-40%30-40%、FSGS 20-30%FSGS 20-30%、MCD 10-15%MCD 10-15%、MCGN 10 %MCGN 10 % 20 %20 % 、 MsPGN 20-30%MsPGN 20-30%原发性肾病综合症原发性肾病综合症u糖皮质激素抵抗：使用糖皮质激素糖皮质激素抵抗：使用糖皮质激素1mg/kg/d1mg/kg/d，12-1612-16周不缓解周不缓解u糖皮质激素依赖：在最初缓解后于激素减量过程糖皮质激素依赖：在最初缓解后于激素减量过程中复发或停药两周内复发中复发或停药两周内复发u经常复发：最初缓解后经常复发：最初缓解后6 6个月内复发两次，或一个月内复发两次，或一年内复发年内复发3 3次者次者难治性肾病综合征的概念难治性肾病综合征的概念KlinPadiatr1982;194:162165.u完全缓解完全缓解(CR)(CR)：蛋白尿降至：蛋白尿降至0.20g/d0.20g/d，血清白，血清白蛋白蛋白35g/L35g/L，肾功能正常或好转；，肾功能正常或好转；u部分缓解部分缓解(PR)(PR)：蛋白尿降至：蛋白尿降至0.21-3.4g/d0.21-3.4g/d和和/ /或蛋或蛋白尿相对于基线下降白尿相对于基线下降50%50%，肾功能稳定；，肾功能稳定；u复发复发(Relapse)(Relapse)：获得完全缓解超过：获得完全缓解超过1 1个月后出现个月后出现尿蛋白尿蛋白3.5g/d3.5g/d；完全缓解、部分缓解及复发的标准完全缓解、部分缓解及复发的标准KlinPadiatr1982;194:162165.成人原发肾病综合征的整体治疗成人原发肾病综合征的整体治疗非免疫抑制治疗非免疫抑制治疗/免疫抑制治疗免疫抑制治疗防治并发症防治并发症防治并发症防治并发症饮食指导饮食指导/ /降脂治疗降脂治疗容量调整容量调整控制血压控制血压肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素CTX钙调神经磷酸酶钙调神经磷酸酶抑制剂抑制剂 霉酚酸酯霉酚酸酯 血浆置换血浆置换其他其他利妥昔单抗利妥昔单抗雷帕霉素雷帕霉素Nephrol Dial Transplant 1999; 14(Suppl 3): S68S73.Clinical picture and outcome of primary focal segmental glomerulosclerosis尿蛋白量是预测肾脏存活的重要指标尿蛋白量是预测肾脏存活的重要指标维持长期完全缓解、降低蛋白尿、保护肾功能，维持长期完全缓解、降低蛋白尿、保护肾功能，避免药物副作用避免药物副作用即使是部分缓即使是部分缓解，也能有效解，也能有效保护肾功能保护肾功能成人原发肾病综合征治疗的目标成人原发肾病综合征治疗的目标内内容容u原发性肾病综合征与难治性肾病原发性肾病综合征与难治性肾病综合征综合征uMCDMCD、FSGSFSGS、MNMN的治疗的治疗 u治疗肾病综合征药物的评价治疗肾病综合征药物的评价 uMCDMCD的发病高峰年龄为儿童和青少年的发病高峰年龄为儿童和青少年u成人、中年为低谷，老年略有上升成人、中年为低谷，老年略有上升uMCDMCD起病隐匿，主要表现为肾病综合征，约起病隐匿，主要表现为肾病综合征，约15%15%的患者有镜下血尿的患者有镜下血尿uMCDMCD发展到发展到ESRDESRD的危险性很低。但较少的患者可的危险性很低。但较少的患者可引起严重的急性肾衰竭引起严重的急性肾衰竭微小病变性肾病综合症微小病变性肾病综合症光镜下肾小球基本正常，光镜下肾小球基本正常，近曲肾小管上皮细胞可近曲肾小管上皮细胞可见脂肪变性。免疫荧光见脂肪变性。免疫荧光检查阴性。电镜下有广检查阴性。电镜下有广泛的肾小球脏层上皮细泛的肾小球脏层上皮细胞足突融合。胞足突融合。 u糖皮质激素为首选，泼尼松糖皮质激素为首选，泼尼松1mg/kg/d1mg/kg/d（最大不超（最大不超过过80mg/d80mg/d）,8-16,8-16周，之后每周，之后每2-42-4周减少原用量的周减少原用量的10%10%，15mg/d15mg/d以下时，减量更慢以下时，减量更慢u对糖皮质激素依赖或反复复发者可用糖皮质激素对糖皮质激素依赖或反复复发者可用糖皮质激素（泼尼松（泼尼松1mg/kg/d)1mg/kg/d)与环磷酰胺与环磷酰胺2mg/kg/d2mg/kg/d联合治疗联合治疗12-1612-16周周微小病变性肾病综合症的治疗方案微小病变性肾病综合症的治疗方案u若治疗不能维持长期缓解，或对糖皮质激素使用若治疗不能维持长期缓解，或对糖皮质激素使用有禁忌，或糖皮质激素抵抗者可用环孢素有禁忌，或糖皮质激素抵抗者可用环孢素A A，剂量，剂量3-4mg/kg/d,3-4mg/kg/d,谷浓度谷浓度125-200ng/ml,125-200ng/ml, 4-64-6个月后若个月后若部分或完全缓解，缓慢减量，每部分或完全缓解，缓慢减量，每1-21-2个月减少个月减少0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d，疗程维持至少，疗程维持至少1 1年，也可以小剂量年，也可以小剂量1.5mg/kg/d1.5mg/kg/d长期维持。联合小剂量糖皮质激素长期维持。联合小剂量糖皮质激素（0.5mg/kg/d)0.5mg/kg/d)会显著提高疗效会显著提高疗效uFK506(FK506(剂量剂量0.05-0.1mg/kg/d,0.05-0.1mg/kg/d,谷浓度谷浓度5-10ng/ml)5-10ng/ml)与与CsACsA可互换可互换u也可使用骁悉，硫唑嘌呤不推荐首先使用也可使用骁悉，硫唑嘌呤不推荐首先使用微小病变性肾病综合症的治疗方案微小病变性肾病综合症的治疗方案激素依赖激素依赖/ /反反复发作复发作完全缓解完全缓解激素抵抗激素抵抗激素激素+CTX+CTX激素禁忌症评估激素禁忌症评估CsACsA激素激素FK506FK506MMFMMF足量激素足量激素微小病变性肾病综合症治疗流程图微小病变性肾病综合症治疗流程图多数研究表明在成人微小病变多数研究表明在成人微小病变/ /肾病综合征治疗中，肾病综合征治疗中，足量激素治疗足量激素治疗16W16W可以来界定激素抵抗可以来界定激素抵抗成人成人MCDMCD治疗中激素反应及复发情况治疗中激素反应及复发情况1/944/20患者预后的决定因素患者预后的决定因素激素治疗的反应（蛋白尿缓解程度）激素治疗的反应（蛋白尿缓解程度）无复发非反复复发反复复发 激素依赖20-30%20-30%20-30%20-30%u儿童儿童MCNS MCNS 者，使用者，使用糖糖皮质激素皮质激素90%90%可完全缓解，其中可完全缓解，其中50%50%在两周内缓解，大部分在在两周内缓解，大部分在8 8周内缓解。周内缓解。10%10%为为SRNSSRNS，其中的，其中的50%50%可进入可进入ESRD,25%ESRD,25%为反复发作性为反复发作性NSNSu成人成人MCDMCD使用使用糖糖皮质激素缓解比例较皮质激素缓解比例较儿童儿童低，低，25%25%患者在患者在用药后用药后12-1612-16周时才缓解周时才缓解u以往：激素治疗完全缓解后以往：激素治疗完全缓解后,50%,50%患者处于长期稳定患者处于长期稳定u目前目前: :成人治疗完全缓解后成人治疗完全缓解后, ,只有只有25%25%长期稳定长期稳定MCDMCD复发情况复发情况激素联用激素联用CTXCTX有效预防激素敏感肾病综合征的复发有效预防激素敏感肾病综合征的复发8282例激素敏感肾病综合征儿童，口服泼尼松时同时接受例激素敏感肾病综合征儿童，口服泼尼松时同时接受8 8周周 CTX 3mg/kg/d CTX 3mg/kg/d 治疗。治疗。一例死亡，其余患者一例死亡，其余患者69% 169% 1年时仍然缓解，年时仍然缓解，44% 444% 4年后仍然缓解。年后仍然缓解。年龄大者，维年龄大者，维持缓解率高持缓解率高肾病综合征已经肾病综合征已经缓解时联用更好缓解时联用更好激素联用激素联用CTXCTX有效预防激素敏感肾病综合征的复发有效预防激素敏感肾病综合征的复发与治疗期间联用的肾上与治疗期间联用的肾上腺皮质激素剂量无关：腺皮质激素剂量无关：也就是说，激素任意减也就是说，激素任意减量期间联用都有效果量期间联用都有效果uCTXCTX与糖皮质激素联合应用与糖皮质激素联合应用8 8周周 CTXCTX治疗治疗MCDMCD F75% 275% 2年内无显著蛋白尿年内无显著蛋白尿F65% 565% 5年内长期缓解年内长期缓解F50% 50% 儿童永久缓解儿童永久缓解对于激素依赖微小病变儿童，激素联用对于激素依赖微小病变儿童，激素联用1212周周CTXCTX治疗较治疗较8 8周治疗可以更加有效维持缓解。周治疗可以更加有效维持缓解。CTXCTX治疗治疗MCDMCD u环孢素环孢素A 3-4mg/kg/dA 3-4mg/kg/d，观察，观察4-64-6月，谷浓度在月，谷浓度在125-125-200ng/ml200ng/mlu激素可以较快减到激素可以较快减到0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d，有效者继续使用，有效者继续使用，激素和环孢素激素和环孢素A A每每1-21-2月交替减量，激素减量每次月交替减量，激素减量每次减隔日减隔日5mg,5mg,以以20mg qod20mg qod维持；环孢素维持；环孢素A A每次减每次减0.5 0.5 mg/kg/dmg/kg/d，总疗程至少，总疗程至少1 1年年u环孢素环孢素A1-2mg/kg/dA1-2mg/kg/d，联合激素，联合激素 20mg qod 20mg qod 可以长可以长期维持期维持环孢素环孢素A A治疗成人治疗成人MCDMCD u因细胞毒药物疗效不好而使用环孢素因细胞毒药物疗效不好而使用环孢素A A须等到白细须等到白细胞恢复正常再用胞恢复正常再用CsACsAu对激素抵抗型或儿童患者可直接试用对激素抵抗型或儿童患者可直接试用CsACsAu治疗前血肌酐已不正常者，若认为需要使用，治治疗前血肌酐已不正常者，若认为需要使用，治疗剂量应为疗剂量应为2.5mg/kg2.5mg/kgd d或以下。若血肌酐水平在或以下。若血肌酐水平在2.5 mg/ml2.5 mg/ml以上不建议使用以上不建议使用CsACsAu用药后若血肌酐值比基础值上升用药后若血肌酐值比基础值上升30%30%，应考虑减量，应考虑减量（每次下调（每次下调0.5 0.5 1mg/kg1mg/kgd d）环孢素环孢素A A治疗成人治疗成人MCDMCD uMMFMMF也可用于治疗成人也可用于治疗成人MCDMCD，在反复复发的成人患，在反复复发的成人患者可诱导稳定的缓解者可诱导稳定的缓解u成人推荐起始应用剂量为成人推荐起始应用剂量为1.5g/d1.5