一氧化氮的生理作用及与人体多个系统疾病发病过程的关系_临床医学论文 【摘要】 一氧化氮(Nitric oxide, NO)是一种由内皮细胞释放的血管活性物质，在生物体内具有广泛而多样的生物学效应。近年来，人们对其进行了许多广泛而深入的研究，发现其与多个系统疾病都存在着密切的关系。 【关键词】 一氧化氮；一氧化氮合酶；生理功能；疾病一氧化氮(Nitric oxide, NO)是一种由内皮细胞释放的血管活性物质，可介导血管的舒张反应，在生物体内具有广泛而多样的生物学效应。体内血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞、 巨噬细胞、神经组织在一定刺激下均可产生NO。近年来，人们对NO进行了许多研究，本文就NO在人体多个系统疾病发病过程中的作用机制进行分析。 1 NO的生物合成在一氧化氮合酶（NOS）作用下,左旋精氨酸(LArg) 发生氧化反应生成NO和L胍氨酸，最终转化成亚硝酸盐和硝酸盐，多种物质可对这一过程产生影响。NO的生物效应是通过NO弥散进入细胞后激活可溶性鸟苷酸环化酶（Sgc），产生环磷酸鸟苷（cGMP）而发挥作用。NO亦可被氧自由基、血红素及其他含血红素的蛋白结合加速灭活，而超氧化物歧化酶 （SOD）则抑制其灭活。NOS在NO合成过程中起着重要作用。目前已知NOS有两种亚型，一种是基础型NOS(cNOS)，另一种是诱生型NOS(iNOS)；基础型NOS(cNOS)又包括内皮型NOS（eNOS）、神经元型NOS（nNOS）；eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即有表达，又称原生型、Ca2+依赖型。它可被Ca2+及钙调蛋白激活,通过直接刺激而产生NO，产生量小，起细胞保护作用。cNOS广泛存在于动物的血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞、肥大细 胞及 神经组织中，目前已从动物的脑及内皮细胞中克隆出了cNOS的基因。iNOS又称Ca2+非依赖型、巨噬细胞型，是在细胞因子如白介素1(IL1)、肿瘤坏死因子(TNF)、 干扰素(IFN)、内毒素等诱导下由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细 胞、内皮细胞、成纤维细胞及上皮细胞产生的。由iNOS作用产生的NO远多于由 cNOS作用产生的NO，因而不同浓度NO具有不同的作用，正常生理情况下iNOS基因一般不表达。NOS的抑制剂有L单甲基精氨酸(LNMMA)、L硝基精氨酸(LNOARG)、L硝基精氨酸甲酯(LNAME)及L亚 胺基乙基鸟氨酸(LNIO)，近已发现L硝基精氨酸P硝基苯胺(LNAPNA)具有选择性抑制脑中NOS生成的作用 ，而对内皮细胞产生NOS 无抑制作用。2 NO的生理作用NO的重要生理功能:调节血管张力和心肌收缩力，参与动脉血压及器官组织血流量的调节。抑制血管平滑肌细胞（VCMC）增殖和迁移，维持内皮细胞完整性；抑制血小板在局部的粘附、聚集和白细胞在血管内皮的粘附，从而抑制血栓形成；作为神经传递因子而起着传递神经信息的作用；介导细胞免疫和炎症毒性；但NO浓度持续增高会对机体造成危害。大量NO与超氧阴离子反应产生较高浓度的过氧亚硝酸阴离子（ONOO ），产生强烈的细胞毒作用，造成组织细胞功能和结构的损伤。3 NO与呼吸系统疾病的关系研究表明在许多呼吸系统疾病中，NO都参与了其病理过程。试验表明哮喘患者呼出气中NO含量较正常人高2倍3倍；同时其肺中的iNOS免疫组化染色较非哮喘者明显增强。研究证实，在哮喘患者血浆及豚鼠哮喘模型血浆、肺组织中NO含量显著高于对照组13。提示在哮喘发病中由于iNOS合成增加而使诱生性NO生成增多。 在哮喘发病机制中，NO具有自相矛盾的双重作用，一方面可舒张肺血管、支气管平滑肌，使哮喘症状减轻；另一方面大量NO合成则使其毒性作用加强，哮喘不仅不能缓解，反而加重。由于NO的这种特性及其在哮喘发病中的特殊作用，用吸入小剂量NO或抑制诱生型NOS催化作用，使NO生成减少来 治疗 哮喘已成为一种新的设想。4 NO与心血管系统疾病的关系NO是存在于心血管系统中，是重要的生理性调节分子，许多心血管疾病的发生都与血管内皮功能失调及NO代谢紊乱有关；与心血管系统密切相关的主要是eNOS和iNOS。动脉粥样硬化（AS）和冠心病（CHD）病变发生过程中，血管内皮细胞受损，eNOS的表达明显降低4，NO生成释放减少，致血小板活化，并释放血栓素、5羟色胺、腺嘌呤核苷酸、血小板源性生长因子等引起血管收缩，VSMC增生并向内膜下迁移，白细胞向内膜粘附，破坏内皮细胞功能，促进AS的发生和 发展 。高血压病患者的血浆NO水平明显低于正常人，提示高血压患者的内皮细胞或VSMC存在功能障碍，导致NO生成释放不足。正常状态下，由血管内皮细胞分泌释放的血管收缩因子的内皮素（ET）和内皮依赖性舒血管物质NO在体内保持动态平衡，当血浆NO水平降低时，以及组织缺血、缺氧时刺激ET表达和释放，NO/ET比值显著降低，二者间动态失衡，ET引起血管强烈收缩，冠状动脉血流量明显下降，主动脉压明显升高；另外在生理条件下释放的NO使血小板处于较低水平的活化状态，防止其粘附聚集，当内皮细胞功能不良时，NO合成减少，局部血管收缩，血小板粘附、聚集功能增强，血液粘滞性增高，加重微循环障碍，增加外周阻力，导致血压升高，促使冠状动脉内血栓形成，血管腔闭塞从而阻断冠脉血流5。充血性心力衰竭（CHF）患者LArg/NO通路发生异常，血浆NO水平升高，且与心力衰竭严重程度有关。正常心肌并无iNOS表达，但由于心力衰竭时IL2、IL6、TNF等细胞因子水平增加，诱导血管内皮细胞、心肌细胞iNOS的表达，导致NO生成和释放增加6。心力衰竭时血浆NO升高是血管内皮细胞等参与心血管局部功能调节的表现，可以改善心力衰竭时NO介导的内皮舒张功能的降低，调节NO/ET比值的动态失衡，对抗血管紧张素、血栓素A2等缩血管物质以及交感神经兴奋引起的外周血管阻力升高。低浓度NO能增加心肌收缩力，而NO不足时又难以维持心肌正常收缩力，使心输量和每搏量下降。但NO合成代偿过度对机体又有不利影响，高浓度NO抑制心肌收缩，加重心力衰竭。5 NO与神经系统疾病的关系NO在神经系统中具有下列生理功能：调节神经介质的释放；由脑血管内皮和脑血管外膜自主神经释放的NO调节大脑的血流量；通过神经元中NOS的激活而产生NO，影响大脑中的小动脉，从而调节大脑血流量。脑血管梗死时，多种兴奋性氨基酸释放到细胞外间隙中，刺激N甲基D天门冬氨酸受体，使细胞外的钙离子进入神经元内，激活NOS，使神经元产生和释放的NO增多。局灶性脑缺血时，脑内也产生大量的NO，NO与O反应，形成NO造成脑损害。近年来，人们认识到NO在脊髓创伤中也起作用，发现脊髓压迫伤后NOS活性迅速升高，此后又迅速下降，伤后60 min恢复至正常水平。脊髓压迫伤后NOS活性迅速而短暂升高,说明机体具有调节NOS活性的内在机制，然而目前对其调节的确切机制尚不清楚。 6 结论与展望综上所述，NO是一种重要的病理生理因子，在人体多种系统疾病中发挥着作用。只有充分认识到其治病机制才能为疾病的 治疗 提供正确的理论基础。目前在NO研究中仍有许多问题需要解决 ，如：如何寻找一种选择性抑制iNOS的物质，使体内NO产生适量并发挥生理作用。阐明NO与疾病发病过程中炎细胞介质和细胞因子之间的关系，确定NO在发病机制中的地位。相信随着对NO研究的不断进展，这些问题会逐步得到解决，从而为许多疾病 的研究和预防治疗提供新的思路。【 参考 文献 】 1 杜捷夫，崔德健，田东华，等一氧化氮在哮喘发病机制中的作用J中华结核和呼吸杂志，1997，20：1531562 杜捷夫，崔德健，郭英江，等哮喘患者及豚鼠模型血浆和肺组织中一氧化氮的研究J中华内科杂志，1997，36：8258263 陈复辉，韩守信，吴晓梅，等 支气管哮喘血浆一氧化氮含量变化及其临床意义J 中国 危重病急救医学，1999，11(2) ：1254 Luoma JS，YlaHerttuala S.Expression of inducible nitric oxide Syn thase in macrophages and smooth muscle cells in various types of human atherosclerotic lesionsJ.Virchows Arch，1999，434（6）:561568.5 Hartman JC，Wall TM，Hullinger TG，et al.Raduction of myocardial in farctsize in rabbits by ramiprilat:reversal by the bradyin in antagonist HOE140.JJ. Cardiovasc pharmacol，1993，21（6）:9961003.6 Usui M，Cohen ML.Effects of oxidized lowdensity lipoprotein on vascularconstraction and relaxation:clinical and pharmacological implication in atherosclerosisJ.Life Sci，1998，62（26）:24252430.