1conceptionnmolecular disease：由由于于基基因因突突变变导导致致蛋蛋白白质质分分子子结结构构或或数数量量异异常常，从从而而引引起起机机体体一一系系列列病病理理变变化化，并并产产生生功功能能障障碍的一类疾病称分子病。碍的一类疾病称分子病。ninborn error metabolism：先先天天性性代代谢过失病。谢过失病。第一页，共六十九页。2Sortsnhemoglobinopathy；nabnormal plasma protein；nabnormal enzyme;nimmunodeficiency;nreceptor disease;nmembrane protein disease。第二页，共六十九页。3第一节 Hemoglobinopathy第三页，共六十九页。4Hemoglobinopathy血红蛋白病n指指由由于于hemoglobin(Hb)合合成成异异常常而而引引起起的的疾病。分为：疾病。分为：n1. Abnormal hemoglobin :珠珠蛋蛋白白基基因因异异常而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。常而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。n2. thalassemia：又又称称珠珠蛋蛋白白生生成成障障碍碍性性贫贫血血，珠珠蛋蛋白白基基因因缺缺失失或或缺缺陷陷导导致致珠珠蛋蛋白白肽肽链链合成速率降低。合成速率降低。n种类多，携带者多种类多，携带者多1亿亿第四页，共六十九页。5一、血红蛋白珠蛋白血红蛋白第五页，共六十九页。6 (1)类珠蛋白基因簇： 1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期n位于位于16p13.3316p13.11，n1 1和和2 2编码编码2条条珠蛋白链，珠蛋白链，基因编码基因编码珠蛋白珠蛋白链链(仅胚胎期仅胚胎期)，为假基因为假基因(pseudogene)，不编码，不编码蛋白。蛋白。: psi, 23; : zeta, 6; : epsilon, 5; : sigma, 18;第六页，共六十九页。7 (2)类珠蛋白基因簇： G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期n位于位于11p15.5n只有只有1个个珠蛋白基因珠蛋白基因()。除除1 1外，分外，分别编码别编码珠蛋白链、珠蛋白链、珠蛋白链，珠蛋白链，珠蛋珠蛋白链和白链和珠蛋白链。珠蛋白链。第七页，共六十九页。8 (3)类与珠蛋白基因簇： 1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期 G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期第八页，共六十九页。9人体发育过程中血红蛋白的演变n胚胎期 出生 出生后第九页，共六十九页。10二.血红蛋白变异第十页，共六十九页。11一血红蛋白变异体第十一页，共六十九页。12 (1)单个碱基置换：n6 6的的 GAGDNA突突 变变 为为 GTGDNA， 使使GAGmRNA(谷谷)变变成成GUGmRNA(缬缬)，形形成成HbS(镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病)；n145145由由UAU(酪酪) UAA(终终止止密密码码)无无义义突变形成突变形成Hb Mckees-Rock病。病。第十二页，共六十九页。13 (2)终止密码突变：n如如142由由UAA(终终止止密密码码) CAA(谷谷氨氨酰酰胺胺)突突变变形成形成Hb Constant Spring病。病。第十三页，共六十九页。14 (3)移码突变：n如如139的的AAA或或AAG缺缺失失一一个个A或或G,便便使使147上上出出现现新新的的终终止止密密码码(UAG)，造造成成链链增增加加了了5个个氨氨基基酸酸，可可形形成成Hb Wayne病。病。第十四页，共六十九页。15 (4)整码突变：n如如116插插入入3个个与与117119相相同同的的密密码码子子(苯苯丙丙-苏苏-脯脯)，肽肽链链上上出出现现重重复复顺顺序序，可形成可形成Hb Grady病；病；n91919595缺缺失失5个个密密码码子子，将将导导致致Hb Gum Hiu病。病。第十五页，共六十九页。16 (5)融合基因(fusion gene)：n如如Hb Lepore和和Hb anti-Lepore病。病。n2条条链错误联会交换形成融合基因链错误联会交换形成融合基因n一一条条链链缺缺失失和和基基因因而而被被融融合合基基因因替替代代(Hb Lepore)；n另另一一条条链链在在和和基基因因之之间间多多出出融融合合基基因因(Hb anti-Lepore)。第十六页，共六十九页。17 (5)融合基因(fusion gene)： 第十七页，共六十九页。18二异常血红蛋白病第十八页，共六十九页。191. Sickle Cell anemia，HbS第十九页，共六十九页。20 (1)HbS临床表现：n阻阻塞塞微微循循环环引引起起局局部部缺缺血血缺缺氧氧甚甚或或坏坏死死，产产生生痛痛性性危危象象(腹腹痛痛、关关节节痛痛等等)，可可导导致致肝肝、肾肾、神神经经等等不不同同器器官官的的病病变变。同同时时，镰镰变变红红细细胞胞的的细细胞胞膜膜易易受受损损破破裂裂，可可导导致致进进行行性性溶溶血血性性贫贫血血。患患者者多多在在成成年前死亡。年前死亡。第二十页，共六十九页。21 (2)HbS发病机理：n6 6亲亲水水谷谷氨氨酸酸为为疏疏水水的的缬缬氨氨酸酸替替代代，使使溶溶解解度度低低高高的的血血红红蛋蛋白白变变成成溶溶解解度度低低的的HbS，其其外外部部出出现现一一疏疏水水区区，在在脱脱氧氧下下形形成成棒棒状状，导导致致红红细细胞胞镰镰变变(扭扭曲曲成成镰镰刀刀状状)而而不不能能通通过过微微循循环环；使使血血液液粘粘滞滞性性增增加。加。第二十一页，共六十九页。22 (3)HbS的基因型与表现型：n纯纯合合子子HbS/HbS，无无正正常常的的HbA，病病情情严严重重，为为HbS症；症；n杂杂合合子子HbS/HbA，一一般般无无病病症症，高高海海拔拔(3000m)或或极极度度缺缺氧氧下下才才具具有有镰镰状状细细胞胞特特征征；具具有有杂杂合合子子优优势势(heterozygote advantage)，高度抗疟。高度抗疟。第二十二页，共六十九页。232、Hb C病AR第二十三页，共六十九页。243、Hb M病n遗传性高铁血红蛋白血症遗传性高铁血红蛋白血症AD：n继发性红细胞增多继发性红细胞增多n紫绀紫绀第二十四页，共六十九页。254、Hb Bristoln不稳定血红蛋白病病不稳定血红蛋白病病AD：nHeinz小体溶血性贫血小体溶血性贫血第二十五页，共六十九页。26三、珠蛋白生成障碍性贫血n又称地中海贫血又称地中海贫血(thalassemia)n由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因缺缺失失或或突突变变，导导致致某某种种珠珠蛋蛋白白链链的的合合成成速速率率降降低低或或完完全全抑抑制制，造造成成链链和和非非链链合合成成不不均均衡衡，引引起起溶溶血性贫血。血性贫血。n分分地贫和地贫和地贫地贫第二十六页，共六十九页。27 一地贫常见疾病AD第二十七页，共六十九页。28 1. 基因突变类型nA单倍型：单倍型： 2个个基因正常基因正常n0单倍型：单倍型：2个个基因异常基因异常n+单倍型：单倍型： 1个个基因异常基因异常n如如T第二十八页，共六十九页。29 2. 地贫的基因型 ：n纯合子：由两个同种单倍型构成纯合子：由两个同种单倍型构成n0地贫纯合子为地贫纯合子为00 ()n +地贫纯合子为地贫纯合子为+ +()。n杂合子：由正常单倍型杂合子：由正常单倍型A与异常单倍型构成与异常单倍型构成n0地贫杂合子为地贫杂合子为A 0 ()，n+地贫杂合子为地贫杂合子为A +()。n 双重杂合子：由两种异常单倍型构成，双重杂合子：由两种异常单倍型构成，n0与与+地贫的双重杂合子为地贫的双重杂合子为0/+(/)第二十九页，共六十九页。30 3. 地贫常见疾病ADnBarts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征:/，无，无链链,为为4 ，胎儿缺氧水肿死。，胎儿缺氧水肿死。nHb H病病 ：/，链极少，多余链极少，多余链累积链累积形成形成4 ，中度，中度重度贫血。重度贫血。n轻型轻型(标准型标准型) 地贫：地贫：- - ，链少，间或链少，间或轻度贫血。轻度贫血。n静止型静止型地贫地贫 : ，根本正常，无贫血病，根本正常，无贫血病症症第三十页，共六十九页。31二 地贫常见疾病(AR)n基因突变类型：基因突变类型：nAA单倍型：正常的单倍型：正常的基因；基因；n00单倍型，单倍型， 链合成完全被抑制链合成完全被抑制n+单倍型；单倍型； 链合成局部被抑制链合成局部被抑制n其他单倍型：其他单倍型：n、和和等融合基因而出现等融合基因而出现+、00等单倍型。等单倍型。 第三十一页，共六十九页。32二 地贫常见疾病(AR)第三十二页，共六十九页。33二 地贫常见疾病(AR)n1、重型、重型地贫地贫地贫：地贫：n链合成被完全或大局部抑制，链合成被完全或大局部抑制，、链合链合成多，成多，链无或很少链无或很少22和和22链多过链多过剩剩链包含体链包含体,地中海贫血面容，溶血性地中海贫血面容，溶血性贫血贫血.n2、轻型、轻型地贫地贫地贫：地贫：n为为A杂合子，杂合子，链合成被局部抑制，链合成被局部抑制，链链较少，轻度不明显贫血。较少，轻度不明显贫血。第三十三页，共六十九页。34第二节 血浆蛋白病n血友病血友病A、B、C第三十四页，共六十九页。35一、Hemophilia：n是是一一组组由由凝凝血血因因子子遗遗传传性性缺缺陷陷(凝凝血血因因子子缺缺乏乏)所所致凝血过程障碍的疾病，致凝血过程障碍的疾病，n凝血因子共凝血因子共12种。种。n血血友友病病分分A型型(甲甲型型)、B型型(乙乙型型)和和C型型(丙丙型型)，另另有有一一种种与与凝凝血血因因子子缺缺陷陷有有关关的的血血管管性性假假血血友友病病(凝凝血血因因子子中的中的vWF因子缺乏因子缺乏)。第三十五页，共六十九页。维多利亚家族36第三十六页，共六十九页。37一 Hemophilia An临临床床表表现现是是反反复复自自发发性性或或在在轻轻微微损损伤伤后后出出血不止，病情与凝血因子血不止，病情与凝血因子活性相关。活性相关。n抗抗血血友友病病球球蛋蛋白白,AHG)遗遗传传性性缺缺乏乏所所致致，又又称称“皇皇室室症症或或“皇皇家家病病。AHG是是的的3种成分种成分(AHG、Ag和和vWF)中的凝血蛋白。中的凝血蛋白。n呈呈XR；基基因因定定位位Xq28。有有150多多种种突突变变，多散发病例。多散发病例。第三十七页，共六十九页。38二 Hemophilia Bn血血浆浆凝凝血血活活酶酶成成分分，PTC)遗遗传传性性缺缺乏乏所所致致，又又称称Chrismas病。病。n临床表现同甲型血友病但发病率小。临床表现同甲型血友病但发病率小。nXR。nPTC基因基因(Xq27)的变异广泛的变异广泛(570种种)。第三十八页，共六十九页。39第三节 酶蛋白病n遗遗传传性性酶酶病病:由由基基因因突突变变引引起起酶酶活活性性异异常常而而导导致致代代谢谢紊紊乱乱的的机机体体功功能能障障碍碍性性疾疾病病，又又称称先先天天性性代代谢谢缺缺陷陷(inborn errors of metabolism)。n酶活性异常包括酶活性的降低和增高。酶活性异常包括酶活性的降低和增高。n遗遗传传性性酶酶病病都都有有自自己己的的受受累累酶酶(遗遗传传根根底底异异常常的的酶酶)，一般就是缺陷酶。，一般就是缺陷酶。第三十九页，共六十九页。40一、氨基酸代谢缺陷：nphenylketonuria (PKU)nalbinism nAlcaptonuria第四十页，共六十九页。41一 Phenylketonuria (PKU)n尿液和汗液尿液和汗液(毛发、皮肤和尿毛发、皮肤和尿)有有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良浅，大脑发育不良第四十一页，共六十九页。421苯丙酮尿症的致病机理n肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶PAH第四十二页，共六十九页。43