第五章第五章 药品生产管理药品生产管理欣弗事件2006年8月，卫生部发出紧急通知，停用安徽华源生物药业6月以后生产的所有批次的欣弗药品。经查，该公司2006年67月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果说明，无菌检查和热原检查不符合规定。药品生产概述药品生产概述1324药品生产管理药品生产管理药品生产质量管理药品生产质量管理?药品生产质量管理标准药品生产质量管理标准?及其认证管理及其认证管理第一节第一节药品生产概述药品生产概述1.1.原料药的生产原料药的生产1 1生药的加工生药的加工制造制造2 2药用无机元药用无机元素和无机化合素和无机化合物的加工制造物的加工制造3 3药用有机化药用有机化合物的加工制合物的加工制造造 一、一、药品生产概念药品生产概念2.药物制剂的生产药物制剂的生产 由不同方法制得的原料药需进一步制成适合于医疗或预防用的形式，即药物制剂，才能用于患者。各种不同的剂型有不同的加工制造方法。1.产品的种类和规格多2生产设备要求高4产品质量基线要求高5生产质量管理法制化药品生产的药品生产的特点特点3生产环境要求严格1.药品生产企业属知识技术密集型企业药品生产企药品生产企业的特征业的特征 2.药品生产企业是资本密集型企业3.药品生产企业是多品种分批次的生产4.药品生产过程的组织是以流水线为根底的小组生产世界制药工业的现状与开展世界制药工业的现状与开展我国制药工业的现状与开展我国制药工业的现状与开展我我国国已已经经成成为为仅仅次次于于美美国国的的世世界界第第二二制制药药大大国国，可可生生产产化化学学原原料料药药1300多多种种，总总产产量量123.83万万余余吨吨，其其中中有有60多多个个品品种种具具有有较较强强的的国国际际竞竞争力争力 前前10位位跨跨国国制制药药公公司司的的排排名名是是：强强生生美美国国、辉辉瑞瑞美美国国、拜拜耳耳德德国国、葛葛兰兰素素史史克克英英国国、罗罗氏氏瑞瑞士士、赛赛诺诺菲菲一一安安万万特特法法国国、诺诺华华瑞瑞士士、阿阿斯斯利利康康英英国国、雅雅培培美美国、默克美国国、默克美国 2.2.调整技术结构调整技术结构我国医药行业开我国医药行业开展的主要任务和展的主要任务和目标目标5.5.调整出口结构调整出口结构4.4.调整区域结构调整区域结构3.3.调整组织结构调整组织结构1.1.调整产品结构调整产品结构本小节点滴积累本小节点滴积累 1.药品生产的特点有：药品生产的特点有：1产品种类、规格多；产品种类、规格多；2生产设备要生产设备要求高；求高；3生产环境要求严格；生产环境要求严格；4产品质量要产品质量要求高；求高；5生产质量管理法制化。生产质量管理法制化。2.药品生产企业具有以下几个方面的特征：药品生产企业具有以下几个方面的特征：1知识技术密集；知识技术密集；2资本密集；资本密集；3多品种多批次多生产线；多品种多批次多生产线；4生产过程以流水线为根底。生产过程以流水线为根底。第二节第二节药品生产管理药品生产管理药品生产监督管理方法药品生产监督管理方法 药品管理法品管理法 开办药品生产企业，必须具备以下条件：1具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；2具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；3具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；4具有保证药品质量的规章制度。开办药品生产企业，还应当符合国家制定的药品行业开展规划和产业政策。一、药品生产企业的申请与审批一、药品生产企业的申请与审批 开办药品生产企业的申请人，应当向拟办企业所在地省开办药品生产企业的申请人，应当向拟办企业所在地省级级FDAFDA提出申请，并提交规定的材料。申请人应当对其申提出申请，并提交规定的材料。申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。请材料全部内容的真实性负责。药品生产企业将局部生产车间分立，形成独立药品生产企业将局部生产车间分立，形成独立药品生产企业的，应按规定办理药品生产企业的，应按规定办理?药品生产许可药品生产许可证证?。新开办的药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车新开办的药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或新增生产剂型的，应自取得药品生产证明文件或经批间或新增生产剂型的，应自取得药品生产证明文件或经批准正式生产之日起准正式生产之日起3030日内，按照日内，按照SFDASFDA的规定向相应的食的规定向相应的食品药品监督管理部门申请品药品监督管理部门申请GMPGMP认证。认证。1.开开办办申申请请 省级省级FDAFDA收到申请之收到申请之日日3030个工作日内，对申请个工作日内，对申请材料进行审核，经审查符材料进行审核，经审查符合规定的，予以批准，并合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日自书面批准决定作出之日起起1010个工作日内核发个工作日内核发?药药品生产许可证品生产许可证?；不符合；不符合规定的，作出不予批准的规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由。书面决定，并说明理由。2.开办药品生产企开办药品生产企业的审批业的审批?药药品品生生产产许许可可证证?分分正正本本和和副副本本，均均具具有有同同等法律效力，有效期为等法律效力，有效期为5 5年。年。?药药品品生生产产许许可可证证?应应当当载载明明许许可可证证编编号号、企企业业名名称称、法法定定代代表表人人、企企业业负负责责人人、企企业业类类型型、注注册册地地址址、生生产产地地址址、生生产产范范围围、发发证证机机关关、发发证日期、有效期限等工程。证日期、有效期限等工程。药药品品监监督督管管理理部部门门核核准准的的许许可可事事项项为为：企企业负责人、生产范围、生产地址。业负责人、生产范围、生产地址。企企业业名名称称、法法定定代代表表人人、注注册册地地址址、企企业业类类型型等等工工程程应应当当与与工工商商行行政政管管理理部部门门核核发发的的营营业业执照中载明的相关内容一致。执照中载明的相关内容一致。1.?药品生产许可证药品生产许可证?的有关规定的有关规定变更许可变更许可事项事项变更登记变更登记事项事项1 12 2变更分类变更分类许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址的变更许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址的变更登登记记事事项项变变更更：指指企企业业名名称称、法法定定代代表表人人、注注册册地地址址、企企业类型等工程的变更业类型等工程的变更应应当当在在原原许许可可事事项项发发生生变变更更3030日日前前，向向原原发发证证机机关关提提出出?药药品品生生产产许许可可证证?变变更更申申请请。未未经经批批准准，不不得得擅擅自自变变更更许许可可事事项项。原原发发证证机机关关应应当当自自收收到到企企业业变变更更申申请请之之日日起起1515个工作日内作出是否准予变更的决定。个工作日内作出是否准予变更的决定。应应当当在在工工商商行行政政管管理理部部门门核核准准变变更更后后3030日日内内，向向原原发发证证机机关关申申请请?药药品品生生产产许许可可证证?变变更更登登记记。原原发发证证机机关关应应当当自自收收到企业变更申请之日起到企业变更申请之日起1515个工作日内办理变更手续个工作日内办理变更手续2.?药品生产许可证药品生产许可证?变更管理变更管理3遗失遗失换发换发缴销缴销 药药品品生生产产企企业业终终止止生生产产药药品品或或关关闭闭的的，由由原原发发证证机机关关缴缴销销?药药品品生生产产许许可可证证?，并并通通知知工工商商行政管理部门行政管理部门?药药品品生生产产许许可可证证?有有效效期期届届满满，需需要要继继续续生生产产药药品品的的，药药品品生生产产企企业业应应在在有有效效期期届届满满前前6 6个个月月，向向原原发发证证机机关关申申请请换换发发?药药品生产许可证品生产许可证?。药品生产企业应立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后，按照原核准事项在10个工作日内补发?药品生产许可证?。3.?药品生产许可证药品生产许可证?换发、缴销及遗失换发、缴销及遗失药品类别药品类别委托生产审批要求委托生产审批要求注注射射剂剂、生生物物制制品品（不不含含疫疫苗苗制制品品、血血液液制制品品）和和跨跨省省、自自治治区区、直直辖辖市市的的药药品委托生产申请品委托生产申请 由由SFDASFDA负责受理和审批负责受理和审批疫疫苗苗制制品品、血血液液制制品品以以及及国国家家食食品品药药品品监督管理局规定的其他药品监督管理局规定的其他药品 不得委托生产不得委托生产麻麻醉醉药药品品、精精神神药药品品、医医疗疗用用毒毒性性药药品品、放射性药品、药品类易制毒化学品放射性药品、药品类易制毒化学品 按照有关法律法规规定办理按照有关法律法规规定办理其他药品其他药品 由由委委托托生生产产双双方方所所在在地地省省级级FDAFDA负负责责受受理和审批理和审批 不同类别药品委托生产审批要求不同类别药品委托生产审批要求1.委托生产监督管理部门委托生产监督管理部门 进行药品委托生产，委托方应向国务院药品监督管理部门或者省级药品监督管理部门提出申请，并提交相应的申请材料。经审批符合规定的予以批准，发放?药品委托生产批件?。批件有效期不得超过2年。2.委托生产的审批管理委托生产的审批管理3.跨国委托加工跨国委托加工 境外制药厂商的委托在中国境内加工药品的，应当在签署委托生产合同后30日内向所在地省级药品监督管理部门备案。所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售、使用。省级药品监督管理部门应当将药品委托生产的批准、备案情况报国务院药品监督管理部门。药品生产企业接受境外制药厂商的委托在中国境内加工药品的，应当在签署委托生产合同后30日内向所在地省级药品监督管理部门备案。所加工的药品不得以任何形所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售、使用式在中国境内销售、使用。省级药品监督管理部门应当将药品委托生产的批准、备案情况报国务院药品监督管理部门。3.跨国委托加工跨国委托加工一委托方和受托方的相关要求 委委托托方方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负负责责委委托托生生产产药药品品的的质质量量和和销售。销售。委托方应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。1.委托方要求 受受托托方方应是持有与与生生产产该该药药品品的的生生产产条条件件相相适适应应的的GMPGMP认认证证证证书书的药品生产企业，应按照GMP进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记录。委托生产药品的双方应当签签署署合合同同，内容应包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管 的法律法规。2.受托方要求4.委托双方要求委托双方要求处方、工艺、包装规格、标签、处方、工艺、包装规格、标签、说明书、批准文号说明书、批准文号 与原批准内与原批准内容相同容相同。委托药品标明委托方企业名委托药品标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。称和生产地址。质量标准应当执行国家标准质量标准应当执行国家标准委托产品委托产品5.对委托产品的管理对委托产品的管理不符合规定，书面通知并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复议或提起行政诉讼的权利。20个工作日内不能作出决定的，经本部门负责人批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方。受理申请的食品药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内，按照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，并作出决定；药品委托生产的，由委托 方 向 SFDA或者省食品FDA提出申请，并提交申请材料。经审查符合规定的，予以批准，10个工作日内向委托方发放?药品委托生产批件?补充补充;药品委托生产的审批程序药品委托生产的审批程序 SFDA SFDA 直接对药品生产企业直接对药