药品包装材料和容器变更药品包装材料和容器变更研究及问题分析研究及问题分析 主讲人：刘军田主讲人：刘军田主讲人：刘军田主讲人：刘军田 联系电话：联系电话：联系电话：联系电话：053105310531053188562366885623668856236688562366 E-mail:E-mail:E-mail:E-mail: 山东省药品审评认证中心山东省药品审评认证中心山东省药品审评认证中心山东省药品审评认证中心 2010.8 2010.8 2010.8 2010.812021/7/20 星期二主要内容主要内容l一、一、补充申请的管理以及新思路l二、变更包装材料和容器的研究思路l三、变更包装材料和容器的研究要点l四、变更包装材料和容器补充申请需要提供的资料l五、我中心关于变更内包材和有效期的审评要点l六、申报资料中存在的问题及解决办法l七、总结22021/7/20 星期二补充申请的管理补充申请的管理l2007年10月1日施行的药品注册管理办法将变更按照事项分为三层管理1、国家局审批事项：18项2、省局审批、国家局备案事项：11项3、省局备案事项：7项共计36项内容32021/7/20 星期二补充申请的管理补充申请的管理l国家局审批的事项：1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号2、使用药品商品名称3、增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症4、变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径5、变更药品规格6、变更药品处方中已有药用要求的辅料42021/7/20 星期二补充申请的管理补充申请的管理l国家局审批的事项：7、改变影响药品质量的生产工艺8、修改药品注册标准9、替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材10、进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器11、申请使用药品组合包装12、新药技术转让52021/7/20 星期二补充申请的管理补充申请的管理l国家局审批的事项：13、修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目14、改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等15、改变进口药品的产地16、改变进口药品的国外包装厂17、进口药品在中国国内分装18、其他62021/7/20 星期二补充申请的管理补充申请的管理l省局审批及国家局备案的事项：19、改变国内药品生产企业的名称20、国内药品生产企业改变药品生产场地21、变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）22、改变国内生产药品的有效期23、改变进口药品制剂所用原料药的产地72021/7/20 星期二补充申请的管理补充申请的管理l省局审批及国家局备案的事项：24、变更进口药品外观，但不改变药品标准的25、根据国家药品标准或者国家局的要求修改进口药品说明书26、补充完善进口药品说明书安全性内容27、按规定变更进口药品包装标签28、改变进口药品注册代理机构29、其他82021/7/20 星期二补充申请的管理补充申请的管理l省局备案的事项：30、根据国家药品标准或者国家局要求修改国内生产药品的说明书31、补充完善国内生产药品说明书安全性内容32、按规定变更国内生产药品的包装标签33、变更国内生产药品的包装规格34、改变国内生产药品制剂的原料药产地35、变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的36、其他92021/7/20 星期二补充申请管理的新思路补充申请管理的新思路探索改革药品监管机制。一是改革药品审评的机制。合探索改革药品监管机制。一是改革药品审评的机制。合理划分国家局和省局的审评审批事权，把可以由省级审理划分国家局和省局的审评审批事权，把可以由省级审评中心承担的审评事项交给省局。尝试建立区域审评机评中心承担的审评事项交给省局。尝试建立区域审评机构，承担国家局交给的技术审评任务。构，承担国家局交给的技术审评任务。吴浈副局长部署吴浈副局长部署20102010年药品监管工作年药品监管工作102021/7/20 星期二补充申请管理的新思路补充申请管理的新思路l由国家局负责审批的补充申请事项：l进口药品的补充申请事项l国内药品补充申请：1、增加批准文号2、需要进行生物等效性研究或临床试验3、须修订产品质量标准4、需更改说明书中适应症、适用人群、用法用量5、一些高风险品种的补充申请事项112021/7/20 星期二补充申请管理的新思路补充申请管理的新思路l转由省局负责审批、备案的补充申请事项：l原药品注册管理办法附件4注册事项属国家局审批事项中：1、第5项变更药品规格中：不需要给予批准文号的补充申请2、第10项国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器，使用新型直接接触药品的包装材料或者容器的补充申请122021/7/20 星期二补充申请管理的新思路补充申请管理的新思路l转由省局负责审批、备案的补充申请事项：l原药品注册管理办法附件4注册事项属国家局审批事项中：3、第6项变更药品处方中已有药用要求的辅料中：不需要批准进行生物等效性研究和/或临床试验的补充申请；其中治疗类大容量化药注射剂、多组份生化药注射剂、地标升国标化药注射剂、中化药复方注射剂等高风险品种，注射剂由终端灭菌改为无菌生产的品种除外132021/7/20 星期二补充申请管理的新思路补充申请管理的新思路l以上事项中属于类变更的补充申请转为向省局备案的事项，其他转为省局批准后报国家局备案的事项l由国家局药品审评中心建立统一的补充申请事项数据库，各省局在统一数据库中开展工作。企业备案及各省局审批的补充申请事项，统一汇集于数据库中，以便于监管l由国家局药审中心负责对各省局相关人员进行技术培训，及日常审评质量的监督检查142021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l应按照国家局已发布的相关技术指导原则进行研究工作l已上市化学药品变更研究的技术指导原则l已上市中药变更研究指导原则（呈报稿）（尚未正式发布，建议参考执行）l国家局药审中心以及省药品审评认证中心制定的审评技术要求特别注意事项：建议根据上述指导原则、技术要求进行相关的研究工作，如果研究单位认为有更好的方法，也给予认可。152021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路药品包装材料和容器的组成：直接接触药品的包装材料和容器 162021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路药品包装材料和容器的组成：外包装 172021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路药品包装材料和容器的组成：附属物：如给药器具、药棉、干燥剂等 182021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l药品包装材料和容器的变更总体要求：l材料本身在拟用的剂型和给药途径下是安全的l能对原料药或制剂提供足够的保护l与原料药或制剂具有良好的相容性 192021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l药品包装材料和容器的变更一般分为以下几种情况：l变更包装材料/容器的生产厂或供货商l变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状）l变更包装系统中的附属物l变更外包装202021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l包装材料和容器变更的基本要求：l能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用l药物和包装材料/容器之间不得发生不良相互作用l使用符合药用要求、并已获得药品包装材料和容器注册证的包材212021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l包装材料/容器的保护作用l能在有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响222021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l包装材料/容器的保护作用l根据产品特点，需考虑的因素有光照、与氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等l避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器l防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性l避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如LDPE瓶），封口系统的密封性等l溶剂的挥发：要考虑包装材料的可渗透性，包装的密封性（如运输过程中由于压力的变化导致密封性的改变）以及容器的完整性等232021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l药物和包装材料/容器之间不得发生不良相互作用l 药物和包材/容器之间不发生相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包材/容器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。例如：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液体制剂而言，需考虑迁移或渗出量的影响242021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l不良相互作用：l活性成分/辅料的含量下降由于吸附或包装材料中的渗出成份导致主药降解l沉淀lpH的改变l变色l脆碎度的改变l.252021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路需特别注意：需特别注意：一般情况下，包材一般情况下，包材/容器和药物之间的相互作用仅仅通过容器和药物之间的相互作用仅仅通过对药品按照质量标准进行检验无法检测到，而是要充分考对药品按照质量标准进行检验无法检测到，而是要充分考虑稳定性研究的结果。如果稳定性研究中出现了可能是由虑稳定性研究的结果。如果稳定性研究中出现了可能是由于包材于包材/容器和药物之间的相互作用引起的变化，需对此容器和药物之间的相互作用引起的变化，需对此进行认真分析。进行认真分析。l 一次性的检验体现不出变化的趋势l 检验项目的局限性262021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l需综合考虑的因素：l药品的物理状态（固体、液体等）l药品的给药途径（眼用制剂、吸入制剂、注射给药制剂）l药物自身特点（降解途径等）l药品包装容器系统的特性（如防止儿童打开的特性，定量特性等）272021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l药品的物理状态 对于固体制剂或药物而言，与包材发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑相互作用研究。但是对于非固体和液体制剂而言，需考虑相互作用，尤其是含有有机溶剂的制剂282021/7/20 星期二变更包装材料的研究思路变更包装材料的研究思路l药品的给药途径 考虑到各种给药途径的风险性以及对于微生物的控制要求，对于注射给药制剂、眼用制剂、吸入制剂的考虑通常比较严格，故研究工作要求比较细致292021/7/20 星期二变更包装材料和容器的研究要点变更包装材料和容器的研究要点l变更包装材料研究分为三类：l类变更：微小变更l类变更：非无菌制剂的相关变更，包材与药品间无相互作用担心l类变更：无菌制剂、定量给药装置的变更以及包材与药品间有相互作用担心的变更302021/7/20 星期二变更包装材料和容器的研究要点变更包装材料和容器的研究要点l类变更类变更变更情况 前提条件 研究验证工作 变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商 11变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状 11前提条件 1.包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格 研究验证工作 1说明变更原因，并详细描述变更后情况 312021/7/20 星期二变更包装材料和容器的研究要点变更包装材料和容器的研究要点l类变更，分以下三种情况：l变更直接接触药品的包装材料和容器l变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状l变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物322021/7/20 星期二变更包装材料和容器的研究要点变更包装材料和容器的研究要点l1、变更直接接触药品的包装材料和容器1.1 前提条件及具体变更情况l只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），不含有机溶剂的非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏