结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识一、适用人群（一）在晚期姑息治疗中的应用1专家意见：既往未接受过系统性治疗的MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且其美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分01分（70周岁）或0分（7175周岁），推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。2疗程：cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，每4周期进行疗效评估；8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗（5-FU/LV或卡培他滨+贝伐珠单抗）。维持治疗期间出现疾病进展的患者进入或再引入二线治疗。若奥沙利铂相关外周神经毒性2级，可推荐cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗再引入治疗。3说明：目前，FOLFOXIRI化疗联合贝伐珠单抗方案已经被NCCN和CSCO等多个指南推荐为晚期结直肠癌患者的标准一线治疗。因此，对于一般情况良好的转移性结直肠癌患者，可以采用一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗姑息治疗、序贯维持、治疗进展后，再引入FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的策略值得注意的是，对于RAS/BRAF野生型的转移性左半结肠癌，NCCN指南推荐抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单抗联合两药化疗作为一线治疗方案，而FOLFOXIRI联合抗EGFR药物是否可以作为左半野生型转移性结直肠癌的一线姑息治疗策略，尚无足够临床数据。4特殊人群的治疗推荐：晚期结直肠癌患者BRAF突变检测至关重要。诸多研究报道，BRAF基因突变位点中V600E最为常见。有5%12%的转移性结直肠癌患者基因检测提示BRAFV600E突变，BRAFV600E突变常提示预后不良或疾病进展迅速。在TRIBE研究的一项亚组分析中，BRAF突变的转移性结直肠癌患者一组采用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案（16例），一组采用FOLFIRI+贝伐珠单抗（12例），两组的中位PFS和中位OS分别为7.5个月比5.5个月和19.0个月比10.7个月。因此，对于BRAFV600E突变的结直肠癌患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗比其他化疗方案更有效。鉴于此，NCCN指南建议BRAFV600E突变、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（Eastern Collaborative Oncology Group，ECOG）评分01分的结直肠癌患者一线治疗使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。在转化治疗中的应用1专家意见：初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR的转移性结直肠癌，且其ECOG体力状况评分01分（70周岁）或0分（7175周岁），推荐cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐cmFOLFOXIRI+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。2疗程：cmFOLFOXIRI+靶向治疗转化治疗，每4周期进行影像学评估，经多学科团队（multidisciplinary team，MDT）讨论是否可以接受包括原发灶和转移灶在内的根治性/损毁性局部治疗（例如：手术、热消融、立体定向放疗等）选择合适时机及时予以手术，达到根治性手术切除的患者，术后可采用靶向药物联合FOLFOX的治疗方案，总时长为6个月的围手术期化疗靶向治疗（使用贝伐珠单抗者，术前停药6周，术后停药68周）对于接受转化治疗超过12个疗程，MDT评估仍无法接受以根治性为目的的手术其他局部治疗的患者，建议进入维持治疗（5-FU/LV或卡培他滨靶向治疗）3说明：目前，NCCN指南将结直肠癌肝转移划分为初始可切除和初始不可切除，此类患者需经MDT讨论进行评估分类。潜在可切除肝转移是指由于肝转移病灶与肝脏重要结构关系密切，无法获得满意的手术切缘，或转移灶切除后不能保留足够的肝脏，通过化疗使肿瘤退缩从而转化为可局部治疗的一类情况。在初始不可切除的转移性结直肠癌中，FOLFOXIRI方案对比FOLFIRI/FOLFOX方案可相对提高肿瘤切除率对于RAS野生型的左半转移性结直肠癌患者，FOLFOXIRI联合抗EGFR治疗可以获得更高的ORR和R0切除率，适合体力状况评分好、且亟需肿瘤退缩争取转化机会的患者（三）改良三药方案在新辅助治疗中的应用1专家意见：对于局部晚期（cT34或N2）直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分01分（70周岁）或0分（7175周岁），推荐cmFOLFOXIRI方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。2疗程：术前新辅助cmFOLFOXIRI方案46周期，通过盆腔增强MRI评估肿瘤退缩情况，各中心根据MDT讨论和经验选择后续同步放化疗治疗。3说明：辅助治疗有助于局部肿瘤退缩以保证肿瘤R0切除，并减少微小转移灶以降低肿瘤复发风险，提高保肛率改善患者生活质量。高强度的FOLFOXIRI方案新辅助化疗有望在实现肿瘤降期、降低术后复发风险的同时，提高手术安全性和术后生活质量。FORTUNE研究是一项单臂二期临床试验，旨在评估术前cmFOLFOXIRI+选择性放疗在局部晚期直肠癌的疗效。该研究共纳入106例局部晚期直肠癌患者，术前应用cmFOLFOXIRI化疗46周期，根据退缩情况选择性放疗，病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）达20.4%（21/103），肿瘤降期率（ypT02N0M0）达42.7%（44/103），总体化疗耐受性良好；cmFOLFOXIRI化疗后共有12例患者进行了长程放化疗，pCR率为41.7%（5/12）；92例未接受长程放化疗者（包括2例化疗+短程放疗）的pCR率为17.4%（16/92）。这一研究成果被NCCN指南引用和采纳。美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2020年会报道了一项mFOLFOXIRI放疗在局部晚期直肠癌治疗的多中心三期研究（PRODIGE 23研究）结果。该研究共入组461例直肠癌患者（cT34NxM0），试验组给予6周期mFOLFIRINOX化疗后再进行长程放化疗，TME术后进行6周期mFOLFOX6（奥沙利铂+5-FU/LV）化疗；对照组仅行术前放化疗，TME术后行12周期mFOLFOX6化疗。初步结果显示，试验组较对照组pCR率（27.8%比12.1%，P120 min，第1天；伊立替康150165 mg/m2静脉滴注90 min，第1天；亚叶酸400 mg/m2静脉滴注120 min，第1天；5-FU 2 4002 800 mg/m2持续静脉滴注4648 h；每2周重复2靶向药物：贝伐珠单抗5 mg/kg，首次静脉滴注90 min，之后静脉滴注3060 min，第1天，每2周重复；西妥昔单抗500 mg/m2，首次静脉滴注120 min，之后静脉滴注60 min，第1天，每2周重复。在国内，邓艳红教授团队基于中国人群特点、3个化疗药物的作用机制特点和前期研究数据，认为铂类是剂量依赖型药物，剂量不宜调整，而5-FU的范围较广取低值，伊立替康的毒性部分与5-FU重叠，因此建议20%的剂量下调，形成了中国的改良三药cmFOLFOXIRI方案，将原方案中的伊立替康由180 mg/m2减少至150165 mg/m2，5-FU由3 200 mg/m2减少至2 4002 800 mg/m2。该中心的一项回顾性研究共纳入113例局部晚期和199例转移性结直肠癌患者，使用中国改良版cmFOLFOXIRI+靶向治疗（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）方案，对其中177例进行了初步疗效评估，疾病控制率（disease control rate，DCR）达93.8%，ORR达63.8%，部分缓解率（partial response，PR）达61.6%；3级以上粒细胞缺乏、疲劳及贫血发生率分别为22.1%、11.2%和8.9%，严重不良事件（粒缺性发热、肠穿孔）发生率为6.4%。之后，FORTUNE和FOCULM研究进一步验证了降低剂量有利于临床毒性管理。中国改良版cmFOLFOXIRI化疗方案不良反应发生率均显著低于TRIBE、OLIVIA等研究报道，而在有效率方面相当，因此，中国改良版cmFOLFOXIRI方案是适合中国人群特征的。三、不良反应管理经剂量改良后，cmFOLFOXIRI用于中国结直肠癌人群治疗的不良反应可控，安全性良好，其中常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力。TRIBE-2研究中采用FOLFOXIRI方案的药物剂量强度过高，在不良事件方面，一线治疗期间FOLFOXIRI组最常见的34级不良事件是腹泻（17%）和中性粒细胞减少（50%）。而采用cmFOLFOXIRI在我国结直肠癌人群中的34级中性粒细胞减少发生率为42.5%，腹泻、乏力以及恶心呕吐发生率分别仅为2%、3.8%和8.5%，较标准剂量FOLFOXIRI方案的不良反应发生率明显降低，患者化疗的完成率也得到有效提高。此外，cmFOLFOXIRI联合靶向治疗较单纯cmFOLFOXIRI方案常见不良反应发生率未出现显著增高。在FOCULM研究中，cmFOLFOXIRI联合西妥昔单抗相较于单纯cmFOLFOXIRI，除痤疮样皮疹发生率明显增高外（55.2%比5.9%，P0.001），其他不良事件发生率均未显著增高。cmFOLFOXIRI三药联合方案在临床应用中建议初始评估患者风险，对不良反应及时识别和处理。此外，伊立替康的活性形式为SN-38，肝和肠内的代谢酶UGT1A1可醛酸化SN-38从而减少不良反应。研究证实，UGT1A1*28及UGT1A1*6与伊立替康导致化疗相关性腹泻及中性粒细胞减少有关。2015年，美国FDA把UGT1A1*28的基因多态性作为评价伊立替康致毒风险的预测因素。亚洲人群中，UGT1A1*28基因突变频率较低，而UGT1A1*6的突变频率更高。因此，临床上可在伊立替康化疗前检测UGT1A1，指导用药，根据不同的基因类型可以选择药物剂量减量或者停用。尽管剂量改良后，cmFOLFOXIRI方案不良反应发生率可控，但仍较FOLFOX/FOLFIRI两药方案明显增加，治疗期间应严密关注患者不良反应。根据患者上一治疗周期给药后不良反应的严重程度分级（NCI CTCAE第5版）和持续时间进行相应药物的剂量调整，见表1。尤其要关注乏力、中性粒细胞减少、腹泻、肠梗阻、肠穿孔等不良事件，见表2