2012 EASL/EORTC 临床实践指南：肝细胞癌的管理2012 年 3 月 15 日欧洲肝脏研究学会（EASL）首次联合欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）发布了关于肝细胞癌的诊疗指南。以下数字均来源于EASL官方网站。肝细胞癌是最常见的肝脏肿瘤，占到原发性肝脏肿瘤的90%以上，给全球的健康问题造成沉重负担。据估计，到2020 年，欧洲和美国HCC人群将达到7.8 万和 2.7 万（2008年的统计数字分别为6.5 万和 2.1 万）。而男性的患病率比是女性高2.4 倍。90%以上的 HCC患者均具有相关潜在危险因素：通常包括慢性肝炎病毒感染（HBV/HCV），过量酒精摄入以及黄曲霉毒素等因素的暴露。此次指南的首席作者Josep M Llovet 教授表示：尽管目前已经对肝细胞癌患者提供有效的监督和治疗方案，但是接受这些干预措施的患者比例仍然不尽如人意。鉴于欧洲乃至全球 HCC 发病率的不断攀升，增强早期监控力度、提高早期诊断率以及有效的治疗依旧是肝细胞癌管理的首要问题。推荐要点监测：?应对有进展为HCC危险因素的患者进行监测(证据等级1B/3A;推荐等级1A/B)?应对经验性诊断，有危险因素的人群每6 个月进行一次腹部超声检查。(证据等级2D;推荐等级1B)以下情况除外：?下列病例推荐短期随访（每3-4 个月）：1、发现小于1cm 的小结节（见复查方案）；2、行切除或局部治疗后的随访期患者(证据等级3D;推荐等级2B)?肝移植等待期患者应行HCC 筛查，以检测或控制肿瘤进展，并为优先进行移植手术提供证据支持。(证据等级3D;推荐等级1B)复查方案?结节直径小于1cm 的肝硬化患者，应在发现的第一年中每4 个月进行一次超声检查，并在 1 年之后每 6 个月复查一次(证据等级3D;推荐等级2B)?肝硬化患者直径为1-2cm 的小结节诊断是否为HCC应符合无创性检查的诊断标准或经活检病理证实。推荐经肝脏病理学专家对活检病例的活检结果进行评估。以下情况推荐二次活检：疑似患者、随访中出现结节增大或有恶化倾向的患者。(证据等级2D;推荐等级1B)?结节直径大于2cm 并有明确影像学证据的肝硬化患者可诊断为HCC。疑似患者或影像学特征不典型的患者应行活检以明确诊断。(证据等级2D;推荐等级1A)诊断?HCC的诊断依据无创性标准或病理学诊断(证据等级2D;推荐等级1A)?HCC的病理学诊断依据国际公认的推荐标准。GPC3、HSP70及谷氨酸合成酶免疫染色和/或 GPC3、LYVE1及生存素(survivin)的基因表达谱有助于区分早期HCC的高等级退变结节。(证据等级2D;推荐等级2B)其它的一些特殊染色可用于区分祖细胞(K19、EpCAM)或评估肿瘤新生血管形成(CD34)。?无创性诊断标准仅适用于肝硬化患者，并在影像学技术（包括4 期 CT扫描、动态对比增强 MRI）证据支持的基础上。诊断应基于典型的肿瘤影像学证据（动脉期血管增生像以及延迟期肝门静脉充盈缺损）。结节直径大于1cm 者，仅需要一种影像学证据(证据等级2D;推荐等级 2B)，2 种影像学证据适用于临床证据不足者。对比增强彩超（CEUS）及血管造影对诊断的作用仍存有争议。PET扫描不适用于早期病变的确诊。分期标准?HCC的分期标准可影响疾病的预后、治疗、试验设计等。根据HCC的特点，影响预后的主要指标包括：肿瘤分级、肝功能、患者一般情况。?BCLC分级标准推荐用于预测预后及治疗方案的制定。(证据等级2A;推荐等级1B)这一分级标准适用于大多数HCC患者，包括特殊亚群的特殊情况（肝移植等）。?临床上不推荐单独使用其他分级标准或者联合BCLC 标准。?临床也不推荐基于基因特点或分子缺陷的HCC分子学分级。(证据等级2A;推荐等级1B)治疗?治疗方案的确定基于BCLC分级标准。手术治疗?手术治疗在孤立肿瘤或肝功能保留完好的患者是首选，肝功能保留完好是指胆红素水平正常，肝静脉分压10 mmHg 或血小板计数100,000(证据等级2A;推荐等级1B)?推荐肝脏切除术(证据等级3A;推荐等级2C)?符合 Milan 标准的多发性肿瘤(结节数量 3，直径 3 cm)或中度门静脉高压不适合行肝脏移植术，可参照局部切除术(证据等级3A;推荐等级2C)?肝硬化患者肝切除手术期间预期死亡率为2-3%?神经止痛剂或辅助治疗对改善肝脏手术（局部治疗）后患者预后上无明显效果。(证据等级 1D;推荐等级2C)?肿瘤复发是手术治疗的主要并发症，而复发的类型可影响后期治疗模式及预后。需要再次对复发病例进行BCLC评级，并据此再次治疗。肝移植?对于单个结节直径小于5cm 或多发小结节（数量3，直径 3 cm）（Milan 标准）并且不适合手术切除的患者，肝移植为首选治疗选择。(证据等级2A；推荐等级1A)?预计肝移植手术期间及一年内的死亡率分别为3%和 10%。?HCC患者扩大肝移植手术的限定标准尚未建立。Milan 适度扩大标准可用于“达 7 级”但无微血管侵犯患者，但这一指征需要进一步的前瞻性验证。(证据等级2B；推荐等级2B)?如果成本效益数据及肿瘤应答率较好，患者移植等待期超过6 个月，则局部治疗可采用新辅助治疗。(证据等级2D；推荐等级2B)?不推荐超过常规标准的HCCs降低分级方案，此类方案应在生存和疾病进展性前瞻性研究中进行探索研究。(证据等级2D；推荐等级2C)?分级下降评估应按照RECIST标准，活体肝移植是等待时间超过6-7 个月以上患者的替代方案，可提供一种合适的场所在研究项目中来探索其它适应症。(证据等级2A；推荐等级2B)局部消融?局部射频消融或无水酒精注射被认为是不适合手术的BCLC 0-A 肿瘤患者的治疗标准(证据等级2A；推荐等级1B)?其他消融治疗如微波或冷冻仍在研究中，在大多数情况下，由于控制较好，射频消融术仍然是小于 5cm 肿瘤的主要消融疗法。(证据等级1iD；推荐等级1A)射频消融术在技术上不具备可行性时（约10-15），可推荐乙醇注射治疗。?肿瘤小于2 厘米，BCLC 0，90以上的长期预后较好的病例均可实现完全应答。此类疗法是否可作为手术切除的替代疗法尚未确定。(证据等级1iA；推荐等级1C)化疗栓塞和经导管治疗?BCLC B期，无症状的多结节肿瘤但无血管侵犯或肝外扩散的患者推荐化疗栓塞治疗。(证据等级1iiA；推荐等级1A)与明胶海绵-碘油微粒相比，药物释放微粒的全身性不良事件较少，但反应率类似。(证据等级 1D；推荐等级2B)失代偿性肝病，肝功能不全晚期，肉眼侵犯或肝外扩散患者不适用化疗栓塞。(证据等级1iiA；推荐等级1B)不推荐使用Bland 栓塞?131I 或 90Y 玻璃微珠内部放疗已显示具有安全的抗肿瘤效果前景，但不推荐作为标准治疗。还需进行在这一人群中进行进一步的试验。(证据等级2A；推荐等级2B)?HCC的治疗不推荐使用选择性动脉内化疗或碘化油。(证据等级2A；推荐等级2B)?体外三维适形放疗正在研究中，尚无证据支持这种HCC治疗方法。(证据等级3A；推荐等级2C)全身治疗?索拉非尼是HCC的标准全身疗法。该药适用于肝功能完好（Child-Pugh 分级 A 级）和晚期肿瘤（BCLC）患者，或局部治疗后进展的患者。(证据等级liA；推荐等级1A)?目前尚无可证实索菲拉尼具有最佳反应的临床或分子生物学标记物。(证据等级lA；推荐等级2A)?HCC患者的临床治疗不推荐全身化疗，他莫昔芬，免疫治疗，抗雄激素，以及中药。(证据等级l-2A；推荐等级1A/B)?索拉非尼不耐受或治疗无效的患者尚无二线治疗可用。这种情况下，临床试验中推荐使用最佳支持治疗或增加患者人数。（推荐等级2B）?某些情况下，放射治疗还可用于缓解骨转移患者疼痛。(证据等级3A；推荐等级2C)?BCLC D 期患者应接受姑息性支持治疗，包括止疼，营养和心理支持治疗。一般情况下，临床试验不应考虑纳入上述患者。(推荐等级2B)