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GMP用臭氧发生器-国内GMP条例对药物生产(特别是无菌产品)有着极其严格的规定。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌措施。与多种老式灭菌措施相比,臭氧灭菌有许多特点,因此,臭氧灭菌在药物生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有:对管道容器的灭菌;运用中央空调净化系统对干净区的灭菌; 对原辅助材料和工作器具的灭菌;对密闭空间的灭菌;对药厂用水和灭菌解决。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药公司进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。美国食品药物管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部药物生产质量管理规范(GMP)至今,美国实行GMP已有近40年的历史并在实践中做了几次修订。国内卫生行政部门在1985年实行药物管理法后来,于1988年根据药物 管理法规定,晌郎孔橹泄刈移鸩莶洳剂宋夜谝桓觥禛MP条例,即药物生产管理规范作为正式法规。然而,这个规范比较原则。又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了实行细则。于1990年,决定将规范和实行细则合并,编成药物生产质量规范修订本,并于1992年12月28日颁布。近来,根据近年来在国内履行GMP和药物监督的实践,加上国际上实行GMP在建立统一组织机构执法方面经验,国内于1998年根据国务院批示,改革并统一了药物监督的机构,新组建了国家药物监督管理局。该局安全监督司又专门设立了药物生产监督处,该处具体负责GMP执法工作。 同步国家药物监督管理局又于1999年新颁布了药物生产质量管理规范(GMP1998年版)并制定了附录。该局又印发了药物GMP认证管理措施和药物GMP认证工作程序。GMP是国内药物生产公司管理的基本法则。目前国内不同剂型的药物生产公司在规定期间内未达到国家GMP认证规定者就要被裁减,就不能继续进行该药物生产。因此,目前公司越来越注重GMP的国家认证,也越来越要在认证之前,做好按国家规定的验证工作。在国内GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌措施之一。目前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药物的菌检合格: 规定药物生产和环境是合格的,不同剂型的药物生产车间干净区应划分下列不同的干净级别(表1) 1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体规定(表2) GMP对无菌药物的具体规定(表3) 表1 不同剂型及工序的干净度规定 100级不灭菌药物的灌封、分装、冻干、压塞、内包材解决;无菌原料药精烘包的暴露工序;可灭菌大针剂(50ml)灌封1万级可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封,内包材解决;不灭菌药物灌装前需除菌过滤的配制,滴眼剂配制、灌装10万级不灭菌口服液的暴工序,不灭菌药物的轧盖;原料血浆的合并、非低温提取;深部外用药;可灭菌针剂浓配30万级可灭菌口服液的暴露工序;口服液固体制剂;表皮外用药;一般表2 干净室(区)空气干净度级别干净度级别尘粒最大允数/立方米微生物最大允数0.5um5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010800,000级10,500,00060,000-15表3 新版GMP对无菌药物的规定(无菌药物是指法定药物原则中列有无菌检查项目的制剂)终灭菌药物100级或10,000 级背景下的局部100级大容量注射剂(50毫升)的灌封10,000级注射剂的稀配、过滤,小容量注射剂的灌封,直接接触药物的包装材料的最后解决。100,000级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配非最后灭菌药物100级或10,000级背景下的局部100级灌装前不需除菌滤过的药液配制,注射剂的灌封、分装和压塞,直接接触药物的包装材料的最后解决的暴露环境。10,000级灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药物的包装材料。100,000级最后一次精洗的最低规定。水消毒无菌药物生产环境的空气干净级别规定:为了达到上述规定,我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢?目前有四种灭菌措施。其中臭氧灭菌是其中的一项重要措施。但无论用什么样的消毒措施,都要达到上述规定,臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代老式消毒措施的消毒手段,人们对它的规定更严并且更为省事易行,否则就难以立足。因此说GMP验证对臭氧灭菌提出了严格规定。一、臭氧灭菌在药物生产上的应用1、老式灭菌措施的缺陷和臭氧灭菌的特点老式的灭菌措施重要有三种:一是紫外线灭菌,二是试剂灭菌,三是加热灭菌。这些措施已被人们习惯使用,其安全性可靠性已被长期的实践所确认,人们对它们放心。但是任何事情均有一分为二的它们也有各自的缺陷。紫外线以光波辐射作用杀菌,光波为直线传播,其照射强度与距离平方成反比,只有照射到的位置且达到照射原则才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增长而削弱。紫外线灭菌的重要问题在于:它穿透能力小,在紫外线照射不到的地方,消毒效果不好;其杀菌能力随着使用时间的增长而减小,并且灯管寿命短,更换过于频繁,运营费用高。化学试剂灭菌,药味大,不能自然排出,需要空调长时间置换新风,从而增长了能耗。同步也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,导致对周边环境的污染.如甲醛熏蒸,操作麻烦,熏蒸时间长,有二次污染物,对人体有一定的危害。做一次甲熏蒸需8个小时,残留物附着干净的墙壁上和设备的表面上,需要擦除。在消毒后的几天内,其悬浮粒子数会增长。并且规定风管为不锈钢管,这也增长了一次性投资费用。加热灭菌涉及干热和湿热,其缺陷是温度高,能耗大,有的物品如原材料,仪器仪表,塑料制品等就不适宜加热。以上三种灭菌措施的弊端是客观存在,但在没有更好的措施替代之前,人们还只得用它。如果可以做到充足发挥臭氧的长处,弥补上述措施的缺陷,就为臭氧灭菌进入药物生产开辟了通道。臭氧消毒灭菌有它许多独特的长处:较高的扩散性:臭氧为气体,扩散性好,无死角,浓度分布均匀。杀菌能力强:臭氧杀菌能力与过氧乙酸相称,高于其他消毒剂。广谱性:适合多种致病微生物,对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有较好的杀灭作用。原料易得:臭氧制备是运用我们周边的大气制取,不需储藏设施,节省原料储储所需的占地面积。环保性:臭氧能迅速分解成氧气和单原子氧,单原子氧又可自身结合成氧分子,故没有二次污染的问题。被公觉得是绿色消毒剂。附:在国内的GMP验证中,对臭氧有一段全面的简介:“科学研究表白,臭氧具有强烈的杀菌作用”。“臭氧(O3)的消毒原理是:臭氧在常温、常压下分子构造不稳定,不久自行分解成氧气(O2)和单个氧原子(O);后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶,从而破坏其细胞膜,将它杀死,多余的氧原子则会自行重新结合成为一般氧原子(O2),不存在任何有毒残留物,故称无污染消毒剂,它不仅对多种细菌(涉及肝炎病毒,大肠杆菌,绿浓杆菌及杂菌等)有极强的杀灭能力,并且对杀死霉素也很有效。”此外在国内卫生部1991年颁布的“消毒技术规范”中。对臭氧的杀菌作用,使用范畴及使用措施均有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定:“4.12.2杀菌作用:臭氧是一种广谱杀菌剂,可杀灭细菌霉体和芽胞,病毒、真菌等,可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。”以上这些都是我们国家的法规,充足阐明了臭氧灭菌的原理和特点,它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的根据,也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。2、药物生产中应用范畴尽管在国内的GMP验证中早已推荐了臭氧灭菌措施,但臭氧在药物生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有如下几种方面:(一)容器的消毒灭菌在药物生产中,坛坛罐罐用得诸多,分别用管道阀门,仪表连接起来,构成一种生产单元。对它的消毒,老式措施中比较好的是用酒精浸泡。反映罐,贮存罐小的一吨半吨,大的十吨几十吨,都要灌满酒精,酒精用量之多可想而知。消毒完毕后,再将酒精放掉,但在转弯抹角处,仪表阀门的接头处,还会有酒精的残留,清除这些残留酒精,要用氮气吹,直到吹干为止。酒精用量多,消毒时间长,操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题,都很费力。目前用臭氧消毒技术来替代,相对来说要省事得多。具体措施是:将高浓度的臭氧直接打入管道容器,保持臭氧尾气有一定的浓度,就可以达到消毒灭菌的规定。由于是对管道容器进行内表层的消毒,因此臭氧浓度用的高一点,我们的设计浓度不小于50ppm。用臭氧对管道容器做消毒灭菌的长处非常明显,臭氧发生器可以流动使用,对不同的罐进行消毒,每个生产单元在每次换料前,都可以及时得到消毒,使用效率很高,很以便,不要用那么多的酒精,不要用氮气,也不要用高压蒸汽。因此在制药厂就可以得到推广。(二)中央空调净化系统对干净区的消毒灭菌在制药厂,一般来说,干净区面积较大,多用中央空调净化系统完毕对各干净区的净化消毒。老式的消毒措施是用甲醛熏蒸,如上所述,甲醛熏蒸的弊病不少,用臭氧消毒来替代是一种好措施。其措施是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中,称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流,送入各干净区,对干净区进行消毒灭菌,剩余臭氧吸入回风口,由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面,将臭氧打入中央空调的风道中,然后被送入各干净室,称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修以便,但制导致本要高一点。两种措施消毒效果都是同样的。按照卫生部消毒规范的规定,对空气消毒的臭氧浓度是5ppm,但事实上,干净区的消毒不仅是对空气的消毒,事实上还涉及了对物体表面的消毒,因此,我们设计的浓度为10ppm。每天上班前开机二小时,下班时关机,就可以保证一天内干净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的规定。据检测报告,应用臭氧发生器,各干净区在40分钟内,臭氧浓度均达到10ppm以上,菌检所有合格。并且每天都合格,完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同步,使非生产作业减少,能耗减少,获得了满意的效果。(三)空间的消毒灭菌对于中央空调净化系统以外的干净室,或需要灭菌的其她房间则需单独进行灭菌解决。措施是选用臭氧发生器,直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间,消毒结束便自动关机,因此使用非常以便。对于有干净度规定的房间,机内装有过滤器,使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧浓度按10-20ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的规定,就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。(四)物品的表面消毒灭菌在药物生产过程中,常常要对原材料,工器具,包装物等进行表面消毒,常常使用消毒柜,传递窗等。老式的措施是用紫外线消毒。问题重要是在消毒不彻底,因此,若使用在诸如传递窗等规定不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计的高一点。可以获得100ppm以上。(五)水的消毒灭菌在制药厂用水的地方较多,有医药用水,消毒用水,清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质规定,采用不同的工艺流程,消毒工艺则用一般的臭氧水解决措施即可达到满意的效果。这里就不再具体简介了。二、臭氧灭菌在HVAC系统应用方案在医药生产工艺中,对于无菌生产、干净生产干净区域环境的微生物进行有效的控制,需要选择合适的消毒灭菌剂,杀灭干净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌,以保持“无菌药物”生产所必须的相应干净
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