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a)糖皮质激素的合理应用2. 【摘要】糖皮质激素是临床应用最广的药物之一。临床应用糖皮质激素前要权衡利弊,应严格掌握适应证、使用方法、激素种类、剂量、疗程、减药方法及不良反应的预防等,全面考虑治疗益处及不良反应极为重要。3. 【关键词】糖皮质激素;剂量;依赖;撤药综合征糖皮质激素在临床上已经应用了半个多世纪,是临床应用最广的药物之一。几乎每一位临床医生都非常熟悉,不少医生在日常的医疗工作中积累了丰富的使用经验,并形成了各自的激素用药习惯。然而,临床上不合理使用激素的现象却非常普遍。而且在激素的用法上,的确还存在一些似是而非的问题。因此,激素的临床合理应用,虽然不是一个新颖的问题,却是一个值得讨论的话题。a)1糖皮质激素内科适应证11.1内分泌代谢病b)急性、慢性肾上腺皮质功能不全(生理替代剂量)、恶性突眼、甲状腺危象、亚急性甲状腺炎、垂体前叶功能减退症(生理量)、垂体性昏迷、抗胰岛素性糖尿病等,高钙血症。1.2感染性疾病c)各种严重感染甚至感染性休克时,也适用于寄生虫病引起异性蛋白反应而致症状严重者,如急性血吸虫病,结核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎有大量积液者,传染性单核细胞增多症并发心肌炎。1.3血液病d)过敏性紫癜、自体免疫性血小板减少性紫癜、自体免疫性溶血性贫血、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。1.4心血管疾病e)重症心肌炎、心肌梗死伴完全性房室传导阻滞。1.5消化疾病f)吸收不良综合征、克罗恩病、暴发型肝炎(黄疸重)、特发性脂肪泻。1.6呼吸疾病g)呼吸窘迫综合征(尤其婴儿卜哮喘、结节病、变应性肺泡炎、肺嗜酸粒细胞浸润症。1.7肾脏疾病h)肾炎肾变期急性肾功能不全。1.8风湿免疫病所有系统性结缔组织病包括系统性红斑狼疮、各种血管炎性疾病,如结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿等及部分关节炎累及内脏情况下,为尽可能减少组织损伤,对这些严重疾病常常开始剂量很大,很快控制疾病,可的松12mg-kg-1-l,分次服用;严重患者,多数采用大剂量冲击疗法,常规用甲泼尼龙1000mgd-1,连用3d。1.9变态反应性疾病j)血清病、严重药物性皮炎、过敏感性休克、荨麻疹、输血过敏反应。1.10水中毒1.11眼科疾病k)激素滴眼药、激素眼局部注射治疗眼炎。1.12皮肤病l) 湿疹等。2 如何选用糖皮质激素2.1激素剂量有以下划分方法2小剂量相当与泼尼松15mg-d-1以下。激素占据糖皮质激素受体的50%以下,完全通过基因效应发挥作用而不良反应趋于零。多用于自身免疫性疾病、器官移植的维持治疗或肾上腺皮质功能减退症的替代疗法。中剂量相当于泼尼松1530mg-d-1。激素占据糖皮质激素受体的50%100%,基因效应呈显著的剂量依赖性,不良反应也随剂量与时间的增长而加大。大多数自身免疫性疾病、血液病和过敏性疾病的起始治疗剂量都会选择中剂量。大剂量相当于泼尼松30100mg-d-1。由于激素受体的饱和度增加,剂量依赖性越来越小,当达到100mg-d-1时几乎全部受体都被结合,糖皮质激素的基因效应达到最大值。但大剂量应用激素不良反应严重,不能长期使用。重症自身免疫性疾病、急性重症感染、肾上腺危象、急性过敏反应和器官移植起始剂量,经常中、短期应用大剂量激素。超大剂量相当于泼尼松剂量100mgd-1。激素与激素受体全部结合,增加剂量后通过非基因效应增加疗效。因为对血糖、血压等生理指标影响巨大,只能短期应用。冲击治疗相当于泼尼松剂量500mgd-1。一般静脉给药,多为甲泼尼龙1gd-1,连用35d后减量至1mg-kg-1d-1,非基因效应可能起更大作用,应特别注意严格掌握适应证,避免引起感染、高血压、高血糖和类固醇性肌炎等不良反应。2.2激素选择方法r)正确使用激素包括:合理应用激素,减少不良反应。当病人确实需要使用激素时,我们必须非常清楚激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素,如13d,最多不超过5d,如果是偶然发生的过敏性病变,则应选用抗炎、抗过敏作用较强的药物和给药方法,如每日次口服泼尼松或静脉注射地塞米松,不需太多地顾及激素的远期不良反应。但在多数情况下,临床使用激素是需要一个漫长的疗程,例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等。对于这些长疗程的激素使用者,需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)否则,不但造成日后激素减药和停药困难,而且一旦出现医源性肾上腺皮质功能不全后,病人的应激能力下降,当遇到感染、创伤、手术等应激状态时,会岀现危险。s)一些危重急诊病人需要大剂量糖皮质激素治疗,如急性肾上腺皮质功能低减、过敏性休克、感染性休克、低血糖昏迷、水中毒、中枢性高热、甲亢危象、黏液性昏迷等,他们不需长期服用激素,这种病人一旦脱离危险或病情得以控制,可以将激素立即撤掉,不需逐渐减药,每天泼尼松数百毫克治疗不超过2d的病人,可以立刻停药。t)在临床上遇到的情况多数是一些需长期服用激素的病人,如急性淋巴细胞性白血病、特发性血小板减少性紫癜、霍奇金病、溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、急性酒精中毒性肝炎、亚急性肝坏死、颞动脉炎、多发性肌炎、严重哮喘、皮肌病、自身免疫性溶血性贫血和播散性红斑狼疮。一些长期小剂量激素治疗的类风湿关节炎、克罗恩病、哮喘病人,糖皮质激素减药也需慢慢进行,因为存在疾病复发和激素依赖性的危险性,有时需一年或更久,个别病人甚至需终身服药。u)激素类药物按其作用时间的长短分为短效激素(可的松、氢化可的松等),中效激素(泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)和长效激素(地塞米松、倍他米松)。长效激素的抗炎效力强,作用时间长,但对HPA的抑制较严重,适宜于长疗程的用药,只可作为临时性用药。例如抗过敏常予静脉注射地塞米松。而治疗慢性的自身免疫性疾病,如狼疮肾炎等,如用地塞米松无论是注射还是口服均不合理,如果病情严重或不能口服,则应该静脉注射甲泼尼龙,而不是地塞米松。虽然短效激素对HPA的危害较轻,但其抗炎效力弱,作用时间短,也不适宜于治疗慢性自身免疫性疾病,临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素,其中最常用的是泼尼松。泼尼松是前体药,进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。因此,对于肝功能正常者,可选用泼尼松;而肝功能严重受损害者,则需选用泼尼松龙或甲泼尼龙。对于自身免疫性疾病,如果需要静脉注射激素,则应选用甲泼尼龙。为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期不良反应,以及降低日后激素减药的难度,应纠正这种不恰当的用药习惯。危重的自身免疫性疾病(如狼疮危象),常常需要甲泼尼龙冲击治疗,每日剂量5001000mg,静脉滴注,每疗程3d,然后减为标准的大剂量激素疗法。3 激素疗程v)不同疾病应用激素治疗的目的不同所以疗程不一,原则上时间愈短愈好。小剂量激素治疗的剂量与糖皮质激素的生理分泌量接近,且完全通过基因效应发挥作用而不良反应最小,因此可以长期维持治疗。中、大剂量的疗程一般不超过810周,超大剂量的疗程多在1周左右,冲击治疗为35d,随后逐渐递减激素用量,直至小剂量维持或停药。激素减量法w)激素的减量一般应遵循先快后慢”先大后小”的原则,如冲击治疗可直接减量到0.51mgkg-1d-1;初始治疗剂量为60mgd-1,可直接减量至40mgd-1,然后每12周减原剂量的10%或5mg,当剂量7.5mg-d-1后可维持相对时间长一些,小剂量激素治疗不良反应少可长期维持使用。一般在病情活动时一日量宜分次给药,病情稳定后改为模拟激素生理分泌周期,晨起1次顿服给药或间日顿服给药。激素的减量与停药过程中应注意停药反应和反跳现象。x)短期用激素治疗的病人(如应激),遇到激素反指征时,如创伤、应激、过敏、全身性病毒感染或精神症状出现时,应用25mgd-1后,可以立即将激素撤除。对大剂量激素治疗超过5d以上的病人,通常在4周内可以平稳地将激素撤除。在减药前,医生应仔细注意和记录病人的症状和体征,疾病的特殊表现,一些能说明疾病活动的实验室检查。如果泼尼松1540mg-d-1,则每25d减少2.55mg,一直至泼尼松5mg-d-1,这过程约需12周。如果开始剂量较大,泼尼松超过40120mg-d-1,减药幅度可以大些,每310d减泼尼松520mg。当疾病复发时,减药暂时停止,甚至可以反跳到前一个剂量,以后减药要更加缓慢,还必须加用其他药物,如免疫抑制药或细胞毒药物。在第3至第4周时,剂量如果已经减到生理剂量时,即泼尼松5mg-d-1或地塞米松0.75mg-d-1,这剂量维持37d,然后将泼尼松和地塞米松换成氢化可的松20mg-d-1,每天早晨一次服用,允许病人的HPA得至倍适的刺激。长期大剂量治疗第4周时,早晨8点的血皮质醇常常10gdL1,HPA抑制状态可能维持69个月;当减少到氢化可的松10mg-d-1时,这个剂量可以维持机体的基本需要,又不至于引起皮质功能低减,除非遇到急性应激。在第69周时,早晨8点皮质醇10gdL1时,此时有可能将激素完全撤除。在撤药11.5年内,病人遇到急性应激时,根据情况仍然需要临时给适量的糖皮质激素。由于HPA受抑制病人的肾上腺对外源性和内源性促肾上腺皮质激素(ACTH)的反应是差的,所以在急性应激情况下,ACTH治疗是无益的。在糖皮质激素撤药后,下丘脑和垂体首先恢复,最后是肾上腺恢复,肾上腺的恢复可能需要数月至1年。y)隔日减药法主要适用于那些撤药困难的病人,临床在减糖皮质激素过程中,为避免出现撤药综合征,能够平稳地减药,往往采用隔日减药法。实施隔日减药法首先将长效糖皮质激素制剂(如地塞米松或倍他米松)改成中效或短效制剂(泼尼松或氢化可的松),以它们对糖皮质激素的等效剂量进行替换。随后在此基础上将一天分次服用法改为一天早晨一次服用,而总剂量不变。如果病人没有出现皮质功能降低和疾病复发,下一步进行隔日减药法,即单日减药,双日不减药,每510d减药1次,直至药物完全减完。在减药过程中开始减药剂量幅度可以大些,越接近生理剂量时,即泼尼松257.5mg-d-1时,减药速度越要慢,防治原发疾病复发和皮质功能低减。糖皮质激素依赖z)对糖皮质激素的依赖性包括生理依赖性和精神依赖性。在没有疾病复发和皮质功能抑制情况下,病人不能耐受撤药,并要求加药,当激素减少时岀现无力、倦怠、情绪变化等,我们称糖皮质激素心理性依赖;病人表现厌食、恶心、呕吐、体重减少、骨骼肌疼痛、关节疼痛、发热等,我们称为生理性依赖。药理剂量糖皮质激素可以缓解上述的症状和体征,生理剂量却不能,对麻醉药成瘾的人也容易对糖皮质激素产生依赖。类风湿关节炎和一些长期小剂量激素治疗的病人,尽管小剂量激素(泼尼松15mg-d-1)治疗,但这些病人撤药比其他长期大剂量激素治疗的病人更困难。这种病人容易发生激素依赖,其依赖是属于生理还是心理或两者兼有,其原因不清楚。从疾病本身来讲可以耐受撤药,每12个月减量不超过每次泼尼松1mg,但病人心理对撤药的耐受差,撤药过程往往需要1年或以上。在症状轻度加重时,非甾体抗炎药一一水杨酸盐和吲哚美辛可能需要加量。医生要注意糖皮质激素增加肾脏对阿司匹林的清除,有些病人在糖皮质激素减量时,可能会岀现水杨酸盐中毒,必要时需要监测血浆水杨酸盐血浓度。哮喘病人和类风湿病人一样很难撤药,减量必须逐渐进行,必要时加用全身或鼻腔支气管扩张药,病人必须很好地与医生配合。aa)糖皮质激素的药理作用广泛,临床使用糖皮质激素前要权衡利弊,应严格掌握适应证、使用方法、药物种类、剂量及不良反应的预防等,全面考虑治疗益处及不良反应因素尤为重要。4 糖皮质激素的不良反应及预防bb)糖
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