药物的体内动力学过程第一节 药动学基本概念、参数及其临床意义一、房室模型 房室是一个假设的结构，在临床上它并不代表特定的解剖部位。如体内某些部位中药物与血液建立动态平衡的速率相近，则这些部位可以划为一个房 室。给药后，同一房室中各个部位的药物浓度变化速率相近，但药物浓度可以不等。 单室模型：当药物进入体循环后，能迅速向体内各组织器官分布，并很快在血液与各组 织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。单室模型并不意味着身体各组织药物浓度都一样，但机体各组织药物水平能随血浆药物 浓度的变化平行地发生变化。双室模型假设身体由两部分组成，即药物分布速率比较大的中央室与分布较慢的周边 室。二、药动学参数1. 速率常数药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程大多属于一级速率过稈，即过稈的速度与 浓度成正比。速率常数的单位是时间的倒数，如min-1或h-i。药物从体内消除的途径有肝脏代谢、经肾脏排泄和胆汁排泄等。药物消除速率常数是代 谢速率常数k、排泄速率常数k及胆汁排泄速率常数k之和：bebik=k +k +k +（9-1）b e bi但在临床上，一些药物存在主动转运或载体转运，当药物浓度大到一定程度后，载体被 饱和，药物的转运速度与浓度无关，速度保持恒定，此时为零级速度过稈。2. 生物半衰期牛物半衰期指药物在体内的量或血药浓度降低一半所需要的时间，常以t表示,单位 - 1/2 -取“时间”。t /是药物的特征参数，不因药物剂型、给药途径或剂量而改变。1/2但消除过程具零级动力学的药物，其生物半衰期随剂量的增加而增加。3. 表观分布容积表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。它可 以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。V=X/C （9-2）式中，X为体内药物量，V是表观分布容积，C是血药浓度。V是药物的特征参数，对于具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该 药物的分布特性。从临床角度考虑，分布容积大提示分布广或者组织摄取量多。一般水溶性 或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂 性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。在多数情况下表 观分布容积不涉及真正的容积。4. 清除率临床上主要体现药物消除的快慢，计算公式为Cl=kV （9-3）Cl 具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物 的Cl等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和：Cl=Clh+Clr （9-4）r单室模型静除注射给药单室模型彳尿药浓度法血药浓庫法 r稳态血药浓度r这稳态血药浓度的分数咯鬧脉滴 1注和静脉注射联合用药单室模型静勝滴汪给蜀車室模型单剂壘血管外给琦f-二室模型静脉注射给药二室模型血管外给药多刑量给药J单室模型静脉注射1单室模型血管外给药一二室模型非线性药物动力学统计矩庾理艮其在药物动力学第二节单室模型静脉注射给药一、血药浓度分析1血药浓度与时间的关系单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的消除 速度与该时刻体内的药物量成正比。其体内过程的动力学模型如图9-1所示。静脉注射給药r寄樸型示意图X0为静脉注射的给药剂量，X为时间t时体内药物量。单室模型静脉注射给图9-1中， 药后，药物的消除按下列一级速度进行。=-kX 9 - 5 dt式可推出下面的公式：（9-6）（9-7）* Z+lgC； .9-8.2.303 S 式中，dX/dt为药物的消除速度，k常数，负号表示体内药量X随时间t的减少。 从（9-5）X=X e-kt0C=C e-kt0lgC*=-其中C为时间是零时的初始血药浓度。（9-7）式表示单室模型静脉注射给药，血药浓度随时间变化的指数函数表达式，血药浓度一时间曲线如图9-2所示。图9-2单室模型静脉注射给药血商浓度-时间曲线2.基本参数的求算当静脉注射给药以后，测得不同时间t的血药浓度C,根据（9-8 ）式，以l gC对t作ii图，可得一条直线，如图（9-3）所示。采用最小二乘法作直线回归，可求得斜率b和截距 a,根据直线斜率（-k/2.303）和截距（lgC0）求出k和C0ok=-2.303b（9-9）IJ图9-3单室模型静脉注射给药血药浓度对时间的半对数图浓度对时间的半对数图3.其他参数的求算1/2（1）半衰期（t ）从上式可见，药物的半衰期与消除速度常数成反比。除药物本身的特性外，生理及病理状况能够影响药物的半衰期，肾功能不全或肝功能受损者，均可使半衰期延长。(2) 表观分布容积(V)：7二如-14式中，X。为静注剂量，C0为初始浓度，可由(9-8)式回归直线方程的截距求得，代入 上式即可求出V。(3) 血药浓度-时间曲线下面积：以给药后测得的血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度-时间曲线 (简称药-时曲线)，血药浓度-时间曲线与横坐标轴之间所围成的面积称血药浓度-时间曲 线下面积(AUC)。AUC可由一些参数计算得到：AUC 厶(973)AUC = (9-4)当给药剂量X0，表观分布容积V和消除速度常数k已知时，利用上式即可求出AUC。(4) 清除率(Cl)：药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。也可换算后根据下式求得:二、尿药排泄数据分析采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件，大部分药物以原形从尿中排泄，并且 药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比。第三节单室模型静脉滴注给药一、血药浓度与时间关系在滴注时间T之内，以恒定速度k0增加药量，同时又以一级速度过程从体内消除。当 滴注完成后，体内才只有消除过程。体内过程的模型如下图所示。闍A5单室模型静脉滴注给药示意图在OWtWT时间内，体内药物量一方面以k。恒速增加，另一方面从体内消除，药物从 体内的消除速度与当时体内药物量成正比，体内药物的变化速度是这两部分的代数和，用微 分方程表示为：竺=屁-斌 (9-21)(9-22)(9-23)式中，dX/dt为体内药物量的瞬时变化率，k0为零级静脉滴注速度，k为以及消除速度 常数。式（9-22）、（9-23）即为单室模型静脉滴注给药。体内药量X或血药浓度C与时间 t的关系式。二、稳态血药浓度静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于恒定水平，此时的血药浓 度值称为稳态血药浓度或坪浓度，用C表示。达到稳态血药浓度时，药物的消除速度等于SS药物的输入速度。从式中可以看出，稳态血药浓度与静滴速度k成正比。达坪分数f则为：0ss人=1-严 （9-25）从式（9-25）可见，k越大，趋近于1越快，达到坪浓度越快，即药物的t/越短，到1/2达坪浓度越快。以t/的个数n来表示时间，贝y：1/2（9 26）式中，n表示静脉滴注给药达到坪浓度某一分数所需t /的个数。由此式即可求出任何1/2药物达C某一分数f所需的时间（即半衰期的个数），见表9-1。如达到C的90%需3.32SSSSSS个t，达到C的99%需6.64个t。1/2ss1/2表9-1静脉滴注半衰期个数与达坪浓度分数的关系半衰期个数（n）达坪浓度（C %）半衰期个数（n）达坪浓度（C %）150.00596.88275.00698.44387.506.6499.003.3290.00799.22493.75899.61三、负荷剂量在静脉滴注之初，血药浓度距稳态浓度的差距很大，药物的半衰期如大于0.5小时，则 达稳态的95%，就需要2.16小时以上。为此，在滴注开始时，需要静注一个负荷剂量，使 血药浓度迅速达到或接近C，继之以静脉滴注来维持该浓度。负荷剂量亦称为首剂量，可SS由式（9-27）求得。X=C V （9-27）0第四节单室模型血管外给药一、血药浓度与时间的关系血管外给药存在吸收过程，药物逐渐进入血液循环。药物的吸收和消除用一级过程描述, 如图9-6所示。图单-室模型血管外给药示意图图中，X是给药剂量，F为吸收系数，X为吸收部位可吸收的药量，k为吸收速度常数,0aaX为体内药量，k为消除速度常数。在血管外给药的模型中，体内药物的变化速度dX/dt应等于吸收速度与消除速度之差, 即：常圮-宓（9 - 2S）dt由上式导出的其他相关公式包括：其中F为吸收系数（0WFW1），表示吸收占剂量的分数值，或称其为“生物利用度”。二、药动学参数的计算假设kak，若t充分大时，e-kat首先趋于零，则式（9-31）简化为:卩辺）此式描述血药浓度-时间曲线的吸收后相（即此时吸收已不再存在），两端取对数，得:(9-33)血药浓度曲线由多项指数式表示时，可采用残数法求出各指数项中的参数，上式中吸收 速率常数ka的计算即可用残数法。残数浓度的方程：(9 - 34)三、峰浓度、达峰时间与曲线下面积的计算单室模型血管外途径给药，药物按一级速度吸收进入体内时，血药浓度-时间关系为单峰曲线，如图9-8所示。药时曲线下面积7&91215 U 2124时间9-8单室模型血管外给药的与f嗅消除速度；在到达峰顶的瞬间, 时间称为达峰时间（t ）。max在该曲线中，峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收过程。峰的右边称为消除相，反映了药物的消除情况，此时的吸收速度小于吸收速度等于消除速度，其峰值就是峰浓度（C ），这个max(9 - 37)由（9-37）式可知，药物的t由k、k决定，与剂量大小无关。而C与X成正比。maxamax0药物制剂的达峰时间和峰浓度能够反映制剂中药物吸收的速度。血药浓度-时间曲线下面积求算方法与静脉注射给药时相同，对式（9-32）从时间为零 至无穷大间作定积分可得：丿冗二些.（9-33）kV第五节双室模型给药一、静脉注射血药浓度与时间的关系双室模型药物经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着 可逆性的转运，其体内过程模型如图9-9所示。中央室_ XCjVc k2i圈9-9叹室模型静脉注射给药示意图图中，X。为静脉注射给药剂量，兀为中央室的药量，Xp为周边室的药量，vc为中央室分 布容积，Vp为周边室分布容积，k12为药物从中央室向周边室转运的速度常数，k21为药物从 周边室向中央室转运的速度常数，k10为药物从中央室消除的速度常数。双室模型药物血药浓度与时间的关系为：蛊门 | o 用- 3 心C =虫一说+ 共尹(9-37)简化后为：U 严+血问(9 40)二、静脉滴注血药浓度与时间的关系在双室模型中，当静脉滴注给药时，药物以恒定速度k0逐渐进入中央室，药物同时也 在中央室与周边室转运及从中央室消除。滴注时间内血药浓度与时间的关系为：u= 航化_绻丈召吶(9-41)公lol母一0邀一 0丿当时间趋向于无穷大时，血药浓度趋近于一