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药物分析学是一门研究药品及各种制剂的组成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查及其有效成 分的含量测定等的一门学科。我们在进行药物分析方面的复习时要注意以下几点,略述一下。 在药物分析的基本知识方面的要求:对于药物分析工作者来说,在熟练掌握药物分析原理与 操作技能的基础上,正确理解药典和药典中各项条文规定。例如药典的内容包括那些方面, 各个条文的注意点,附录中规定的片剂通则中规定的重量差异是多少,对崩解时限有何规定, 高效液相色谱中的用于反相层析的常用固定相,药典中标准品,对照品与试药的区别及选用 原则;正文部分的主要内容,熟悉药品质量制定的原则和内容,凡例中内容,例如药典采用 的计理单位,符号与专门术语,如溶解度中的一些概念,药典中法定计量单位应如何表示; 黏度如何表示;压力如何表示;什么是恒重;原料药含量百分数如规定100%以上时,应如 何理解,等等都要熟练掌握,以及中国药典和其他各国药典的差异如美国药典,美国国家处 方集,英国药典,日本药局方等等以及有代表性的外国药典的基本内容和特点。熟悉误差理 论,掌握常用的统计学处理方法和分析效能的评价指标(包括精密度、准确度、检测限、定 量限、选择性、线性及范围以及耐用性)以及它们的意义。掌握药品质量标准的主要内容和 要求。杂质是药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人们健康有害的物 质。杂质按来源分为一般杂质和特殊杂质。在药物的一般杂质项目包括氯化物、硫酸盐、铁 盐、重金属、砷盐、有机溶剂残留量、干燥失重等等,重点掌握砷盐、重金属检查方法的内 容,操作过程中的注意点,干燥失重测定法的热分析法具体方法及应用范围。对一些公式的 掌握,如比旋度的公式、标示量的公式、滴定度的公式等等。在药物制剂分析方面,我们重 点掌握片剂、注射剂、滴眼剂的稳定性考查,以及它们的检查项目。掌握药物制剂分析的特 点,掌握含量均匀度和溶出度检查法,掌握apc复方制剂分析法和乳酸格林注射液的含量测 定法。第二部分为各类药物分析:熟悉中国药典(2000版)收载的化学合成药和结构已经明 确的天然药物,熟悉常用的鉴别反应和特殊杂质的检查方法;掌握主要含量测定方法。醇及 其酯类中的杂质较多,如山梨醇的重要杂质是还原糖和总糖,苯甲醇的杂质是苯甲醛,盐酸 苯海索的特殊杂质是毗啶苯丙酮,掌握盐酸苯海索片的所用的阴离子表面活性剂滴定法的原 理,方法和条件。对巴比妥类药物分析要掌握常用的鉴别反应,掌握酸量法、银量法和紫外 分光光度法等;对芳酸及其酯类药物的分析,掌握药物的鉴别法,阿司匹林、对氨基水杨酸 钠和氯贝丁酯中特殊杂质及其检查方法,掌握酸碱滴定法、双相滴定法。有机含氮类药物的 芳胺类药物的鉴别特征试验如重氮化一一偶合反应,三氯化铁,重金属离子反应,杂环类药 物的分析如毗啶类药物和生物碱类药物的特征鉴别反应,掌握容量分析法,比色分析法。对 “三素”类药物的分析:1.维生素类药物va,ve,vb,vc的特征鉴别反应以及各类的定量 方法;2.甾体激素类药物:掌握本类药物的分类及基本结构以及可供分析的官能团,鉴别反 应,掌握比色分析法(四氮唑比色法,异烟肼法,ko-ber反应-铁粉试剂法)3.抗生素类药物: 掌握b-内酰胺类抗生素的化学结构特点与碘量法,酸碱滴定法和uv法,掌握四环素类药物 鉴别反应,掌握氨基糖苷类药物的鉴别,并区别链霉素与庆大霉素鉴别法的异同点。抗生素 的效价测定方法有哪几点。第三部分是各种分析方法:要掌握各类分析方法的基本理论和基本知识并掌握它们在各类药 品检定中的应用。如重量分析,容量分析:酸碱滴定法要求掌握酸碱的基本理论,酸碱的 ph值的计算,酸碱滴定中常用的指示剂的名称;沉淀滴定法要求掌握铬酸钾法,铁铵矶法 和吸附指示剂法的测定对象,测定条件及常用的指示剂;络合滴定法要求掌握基本原理及其 影响因素。氧瓶燃烧法,脂肪与脂肪油的检验方法,黏度测定法,折光率测定法,旋光度测 定法,紫外-可见分光光度法,荧光分析法,红外分光光度法,薄层色谱法,气相色谱法, 高效液相色谱法,电泳法,ph值测定法,电位法与永停滴定法,非水滴定法等等。毗啶类药物异烟肼的鉴别试验:还原反应。异烟肼的酰肼基有还原性,可还原硝酸银中的Ag+成单质银, 肼基则被氧化生成氮气。加氨制硝酸银试液1ml,即产生气泡与黑色浑浊,并在试管壁上生 成银镜。缩合反应。异烟肼的酰肼基可以和含羰基的试剂(如芳醛)发生缩合反应。异烟肼与香 草醛反应,生成异烟腙,测定熔点供鉴别。沉淀反应。异烟肼分子中的毗啶环具有碱性,可以和重金属盐类(如氯化汞、硫酸铜、 碘化铋钾)乙基苦味酸形成沉淀。异烟肼和氯化汞可生成白色沉淀。和硫酸铜-枸橼酸试液 反应,先产生绿色沉淀,加热,沉淀变为红棕色。尼克刹米的鉴别:戊烯二醛反应。属毗啶环的开环反应。尼克刹米分子中的毗啶环与漠 化氰反应,开环形成戊烯二醛的衍生物,再与苯胺缩合,形成黄色的希夫氏碱。异烟肼也可发生戊烯二醛反应,但需先用高锰酸钾或漠水氧化为异烟酸,再与漠化氰作 用。与苯胺缩合形成黄色至棕黄色产物,与联苯胺紫外分光光度法形成淡红至红色产物。水解反应。尼克刹米分子中的酰胺基在碱性条件下可水解,加氢氧化钠试液,加热,即 有二乙胺臭味逸出,能使湿润的红色石蕊试纸变成蓝色。沉淀反应。尼克刹米分子中的毗啶环也可以和重金属离子反应。尼克刹米和硫酸铜及硫 氰酸铵作用,生成草绿色配位化合物的沉淀。异烟肼中游离肼的检查:薄层色谱法。肼的检测限为0.1 Mg,控制限量为0.02%.异烟肼的含量测定:异烟肼分子中的酰肼基具有还原性,可采用氧化还原滴定法测定其 含量。漠酸钾法。甲基橙作指示剂,漠酸钾滴定止粉红色消失。每1ml的漠酸钾滴定液 (0.1667mol/l)相当于 3.429mg 的 C6H7N3O。异烟肼的片剂、注射剂均采用漠酸钾法测定含量。还可使用漠量法、剩余碘量法测定含量,也可用非水溶液滴定法。尼克刹米含量测定:非水溶液滴定法。溶剂:冰醋酸,指示剂:结晶紫,滴定液:高氯 酸。至溶液蓝绿色。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/l)相当于17.82mg的C10H14N2O。紫外分光光度法。测定尼克刹米注射剂含量。注射剂的溶剂对非水溶液滴定法有干扰, 所以采用本法。使用0.5%硫酸溶液溶解样品,是为了使药物呈离解状态,易溶于水。非水滴定法:在非水溶剂(有机溶剂与不含水的无机溶剂)中进行滴定分析的方法。非水滴定法包括非水碱量法和非水酸量法。在非水溶剂中滴定,不仅能增大有机药物的溶解度,还能改变药物的化学性质(如药物的酸 碱性及其强度),使原来在水中不能进行完全的滴定反应能够顺利进行,从而扩大了酸碱滴 定分析的应用范围。非水滴定法一、碱的滴定(一)溶剂:酸性溶剂,冰醋酸(二)标准溶液:基准物质HC1O4冰醋酸溶液,邻苯二甲酸氢钾(三)指示剂:结晶紫、喹哪啶红、a一萘酚苯甲醇、电位法(四)测定药物:碱性基团药物、胺类、氨基酸类、含氮杂环、有机碱盐弱酸盐有机弱碱:胺类、生物碱类咖啡因有机酸碱金属盐:枸橼酸钾有机碱的氢卤酸盐:盐酸麻黄碱有机碱的有机酸盐:扑尔敏二、酸的滴定(一)溶剂:1、弱酸、极弱酸乙二胺、DMF2、不太弱羧酸醇类,乙醇3、混合酸甲基异丁酮,区分性溶剂甲醇一苯混合溶剂(二)滴定剂(甲醇钠;胺基乙醇钠;氢氧化四丁基胺)、基准物质:苯甲酸(三)指示剂:漠酚蓝:黄蓝(碱)偶氮紫:红蓝(碱)百里酚蓝:黄蓝(碱)(四)测定的药物:酸性基团的药物羧酸类:苯甲酸酚类:苯酚磺酰胺类:磺胺嘧啶旋光度测定法的应用主要包括以下几个方面:1. 药物鉴别具有旋光性的药物,在“性状”项下,一般都收载有“比旋度”的检验项目。测定比旋度值 可用来鉴别药物或判断药物的纯杂程度。中国药典要求测定比旋度的药物很多,如肾上 腺素、硫酸奎宁、葡萄糖、丁漠东莨菪碱、头抱噻吩钠等。2. 杂质检查具有光学异构体的药物,一般具有相同的理化性质,但其旋光性能不同,一般有左旋体、右旋体和消旋体之分,通过测定药物中杂质的旋光度,可以对药物的纯度进行检查。3. 含量测定具有旋光性的药物,特别是在无其他更好的方法测定其含量时,可采用旋光度法测定。中 国药典采用旋光度法测定含量的药物有葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐氯 化钠注射液、右旋糖酐葡萄糖注射液等。分析方法的验证1. 精密度:至少9次测定结果进行评价,用相对标准偏差(RSD)和可信限报告。2. 准确度:由回收率体现,至少9次测定结果进行评价,可制备3个不同浓度样品,各 测3次。3. 专属性:一种方法仅对一种分析成分产生唯一信号鉴别反应、杂质检查、含量测定方法,均应考察其专属性,如方法不够专属,应采用多 个方法补充。4. 检测限(、ppm或ppb):试样中被测物能被测出的最低量,不必定量测定,只需 指出高于或低于该规定浓度即可。常用方法: 目视法; 信噪比法(3: 1); 附上测试图谱5. 定量限:样品中被测物能被定量测定的最低量,其测定结果应具一定准确度和精密度。 进行杂质和降解产物定量测定方法研究时,应确定定量限。常以信噪比为10: 1时相应浓度 或注入仪器的量来确定。6. 线性:实验结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。要求列出回归方程、相 关系数和线性图。7. 范围:能达到一定精密度、准确度和线性的条件下,实验方法适用的高低限浓度区间。8. 耐用性:在条件稍有变动时,测定结果不受影响的承受程度。变动因素:溶液的稳定性、提取次数、时间酸碱滴定法在药品检验中的应用十分广泛。常用的滴定方式有直接滴定法、间接滴定法等。1. 直接滴定法C?Ka310-8的酸都可用碱滴定液滴定;C?Kb310-8的碱都可用酸滴定液滴定。如阿司匹林 原料药的含量测定方法。2. 间接滴定法若药物难溶于水或有其他原因不宜采用直接滴定法时,可采用间接法测定。间接滴定法有剩 余滴定法、置换滴定法等。如阿司匹林片的含量测定。沉淀法的基本原理主要内容包括以下几点:沉淀法是利用沉淀反应,将被测组分转化为难溶物,以沉淀形式从溶液中分离出来,并转化 为称量形式,最后称定其重量进行测定的方法。沉淀法是重量分析法中最常用的一种分析方 法。沉淀法的操作步骤是:取样一溶解一加沉淀剂使其沉淀一过滤一洗涤一干燥至恒重一称量一 计算。为了确保分析结果的准确,沉淀法对沉淀形式和称量形式都有一定的要求。在试液中加入适 当的沉淀剂,使被测组分沉淀出来,这样获得的沉淀称为沉淀形式。当沉淀形式经过滤、洗 涤、烘干或灼烧后所得的物质形态,是最后供称量时物质的化学组成,故称为称量形式。沉 淀形式与称量形式可以相同,也可以不同。1. 对沉淀形式的要求(1) 沉淀的溶解度要小,以保证被测组分能沉淀完全。(2) 沉淀要纯净,不应带入沉淀剂和其他杂质。(3) 沉淀易于过滤和洗涤,以便于操作和提高沉淀的纯度。(4) 沉淀易于转化为称量形式。2. 对称量形式的要求(1) 称量形式应具有确定的化学组成,否则无法计算分析结果。(2) 称量形式应具有足够的化学稳定性。(3) 称量形式的分子量应尽可能大,这样可使称量的物质质量较大,从而减小称量误差, 提高方法的准确度。氧化还原滴定法是以氧化还原反应为基础的一类滴定方法。氧化还原反应的实质是电子得失,物质得失电子的能力与其氧化还原电对的电位高低有关, 电位越高,其氧化态越易得到电子,是较强的氧化剂;电位越低,则其还原态越易失去电子, 是较强的还原剂。氧化还原滴定法在药物分析中应用广泛,既可直接测定许多具有氧化性或还原性的物质,又 可间接测定一些不具有氧化还原性的物质。亚硝酸钠滴定法是利用亚硝酸钠滴定液在盐酸溶液中与芳伯氨基化合物发生重氮化反
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