国际消化病杂志 2007 年 4 月 第 27 卷 第 2 期 Int J Dig Dis, April 25, 2007, Vol. 27, No. 277国际消化病杂志 2007 年 4 月 第 27 卷 第 2 期 Int J Dig Dis, April 25, 2007, Vol. 27, No. 277综述国际消化病杂志 2007 年 4 月 第 27 卷 第 2 期 Int J Dig Dis, April 25, 2007, Vol. 27, No. 2775羟色胺7受体与功能性胃肠病邹百仓董蕾摘要 5羟色胺及其受体广泛分布于胃肠道 。5羟色胺7受体有多种生理功能，对胃肠运动和感觉的 调控有重要作用。对5羟色胺7受体的分子结构、组织分布、生理功能已进行了相关研究 ，并日益受到重视 深入开展5羟色胺7受体在消化道的生理功能和功能性胃肠病中的病理机制的研究 ，有助于进一步阐明功 能性胃肠病的发病机制及开发新的有效治疗药物 。关键词 5羟色胺；5羟色胺7受体；胃肠运动；功能性胃肠病5 HT 7 receptor and functional gastrointestinal disorders ZOU Bai cang, DONG Lei. Department of Gastroenterology, theSecond Af f il iated H ospital , X ian Jiao Tong Universsity College of Medicine, Xian (710004), ChinaAbstract Serotonin and its receptors exist extensively in gut. 5 HT 7 receptors discovered several years ago have many physiological function, especially acting an impo rtant role in regulating gastrointestinal sense and mot ility. It have been re searched about this serotonin receptors molecular str uctur e, distributio n in body and physiological function and thought highly increasingly. It is helpful for illustrating the pathomechanism of funct ional gastrointestinal disorders( FGID) and discoverying new effective drugs to research deeply 5 H T? recptor physiological funct ion and pathological role in FGID.Key words Serotonin; 5 HT 7 receptor; Gastrointestinal motility ; Functional gastrointestinal disorders国际消化病杂志 2007 年 4 月 第 27 卷 第 2 期 Int J Dig Dis, April 25, 2007, Vol. 27, No. 277国际消化病杂志 2007 年 4 月 第 27 卷 第 2 期 Int J Dig Dis, April 25, 2007, Vol. 27, No. 2775羟色胺(5 H T )是参与调节胃肠道运动和分泌功能的重要神经递质和旁分泌信号分子，所呈现的生物效应均需通过与效应组织或细胞上的不同受体结合而启动，其生理功能多样化与其受体存在 多型性有关。目前已知 5 HT受体至少存在7种类 型(5HTi7)、15个亚型。5 HT7受体是近年发 现 确定的一个G蛋白偶连受体，存在于人和动物的多 种组织中。研究 证实其受体亚型与体温、生理节 奏、睡眠、学习记忆、感觉处理、边缘系统调节及 平 滑肌松弛的调节等生理功能有关1 ,近年研究显示5HT7受体与胃肠运动、感觉等功能密切相关。本 文主要对5 HT7受体的分子结构及其分型、胃肠道的分布、在胃肠运动和感觉中的生理作用和功能性 胃肠疾病的关系及药理前景作一综述。1分子结构及亚型5 HT7受体最早是从大 脑cDNA库筛选出 确 定的新序列，哺乳动物5 HT7受体由445 479个 氨基酸组成，有7个假定的跨膜区，与其他5 HT受 体比较显示有低(40%)序列同源性。人和大鼠5HT7基因剪接的变化至少产生5 HT7受体4个亚型，即5 HT7(a)、5 HT7(b)、5 HT“c)存在于人体组织 中,5 HT7(叭5HT7(b)、5 HT7(d)存在大鼠组织中,它们的区别主要在碳末端长度和磷酸化位点。5 HT7(a)和5 HT7(b)亚型在人和大鼠是同源的。在重 组体的比较研究中显示，人5 H T受体亚型未显示 药理作用和功能上偶合腺苷酸环化酶(AC) 23的显著不同。然而它们碳末端长度的变化和环磷酸腺苷(cMAP)的蛋白激酶 PKA和PKC的磷酸化位点 的数量不同，导致它们在去敏感和信号转导等方面 的不同作者单位：710004西安交通大学第二医院消化科E mail: zoubaicangsina. com :94-2 :, I ，-.c.-.l :m e J ,-irjl l-J ； c - v.： I: ah。2胃肠道组织分布近年来对5 HT7受体的深入研究，发现它广泛 分布在消化道，存在于胃肠黏膜下神经丛、肌间丛 和平滑肌细胞。Janssen等通过对犬离体肌条功 能学研究发现,5 HT7受体广泛存在于犬胃的腹侧 壁,而受体激动剂的功效在小弯侧较强，PCR研究结果显示，受体mRNA在小弯侧表达较高，部分解 释了胃体不同部位功能上的差异。5 HT诱导的大鼠空肠收缩显示 与5 HT3和5 HT7受体的功能有 关，从而证明5 HT7受体存在于空肠 冋。Haihuang 等运用RT PCR技术研究，探测到5 HT7受体的4 种亚型(5 H T7(a)、5 HT7(b)、5 HT7(c)和 5 HTe)存 在于整个消化道。然而不 同亚型的空间分布和表 达水平因消化道部位不同而变化。所有 3种已知亚 型和即时发现的亚型 (5 H T 7(e)在回肠、空肠、胃 底、食管和结肠可被发现。5 H T7(a)受体主要表达在 大鼠消化道组织，而5 HT7(b)、5 HT7(c)和5 HT7(e)有时仅在消化道表达，但总是伴随着5 H T7（a）亚 型。免疫组化研究显示5 HT7受体表达于 大鼠回肠平滑肌外，还存在于肠肌间丛和黏膜下层包含 神经元型一氧化氮合酶（nNOS）或血管活性肠肽【8（VIP）的肠肌间神经元上。3胃肠道生理作用及机制在消化道,5 HT7受体最初在效应细胞被发 现,它可调节人结肠 【9和豚鼠回肠【10平滑肌松弛。 另外它可调节清醒狗近端胃松弛【11。 5HT7受体也可能抑制肠蠕动【12。阻断5 HT7受体也可增加 触发肠蠕动的阈 压值并且 降低肠 壁的顺 应性13。 Thom as研究揭示，5 H T7受体表达在大鼠脊髓背角表层初级传入伤害性受体末端，5 H T或5HT7受体激动剂能剂量依赖性的增加大鼠脊髓背角cfos的表达,而这种作用可被受体拮抗剂阻止。fos是神经元激活的标志物，脊髓背角fos阳性神经元 介导痛觉信息传递，似乎5 HT7受体涉及5 HT激 活伤害性受体【14从而与疼痛性感觉有关。5 H T7受体是G蛋白藕连受体，受刺激后促进 环磷酸腺苷形成，5 H T 7（ a）受体被 报道藕连钙调 蛋 白敏感的腺苷酸环化酶（AC） , AC1和A C8,导致细 胞内钙离子增加，从而调节神经突触和肌肉生理活 动。旨在评估 内源性5 HT和5 HT7受体在回 肠 蠕动作用的研究显示，内源性5 HT通过激动表达 于神经元和平滑肌细胞上的5 H T7受体,参与调节环行肌蠕动松弛的顺应性。黏膜受刺激后肠嗜铬 细胞释放5 HT,通过5 HT7受体激活AH型（后去 极化）神经元，依次激活下行（包括5羟色胺能）神 经元，导致一氧化氮介导的平滑肌松弛,并且5 HT7受体可调节单磷酸腺苷的合成而直接导致平滑肌松弛。其作用由旁分泌和神经元性5 H T交互作用在5 H T7受体参与下形成。4与功能性胃肠疾病的关系及药理前景肠嗜铬细胞（EC）在数量和（或）生成障碍、5 HT合成或再吸收障碍与胃肠功能性疾病如肠易激 综合征（ibs）【1517有关系。在病 理生理条 件下，内 源性5 HT过度激活 5 HT7受体可能导致环型肌 过度松弛，从而出现腹胀并伴随许多肠道功能紊乱 的症状【18。5 HT7受体也在脊髓背根 神经节初 级 传入伤害性感受器表达，可能涉及诸如IBS和腹痛 等病症。最近研究显示5HT7受体存在于人 神经小角质细胞上，与白细胞介素（IL 6）表达有关，提示 受体可能涉及神经炎性反应过程【19。而肠道炎症刺激已被认为是IBS发病的重要原因，炎症后IBS 是临床常见的类型。5 H T7受体广泛存在于消化道，调节消化道的运动和感觉功能，已作为研究治疗功能性肠道疾病 的新靶标。5 H T7拮抗剂可能会解决功能性胃肠病 运动及感觉异常，并且可能是解除腹痛的一个靶 点。5 HT的部分受体激动剂或拮抗剂如5 HT4促效剂和5 HT3拮抗剂已被证实可有效治疗IBS和其他功能性胃肠疾病的多种症状。新的安全的5羟色胺能药物是临床需要的，5 H T7受体激动剂和拮抗剂显然是有希望的影响消化道功能的分子靶点，5 HT7受体配体可提供一个有利的药物发展机 会，但是现阶段首先需要深入了解5 H T7受体在脑肠轴中的作用及其在功能性胃肠病中的病理机制。5结语5 HT7受体被发现近10余年以来，人们对该 受体的分子结构，组织分布，生理功能进 行了初步 研究，并已发现其高选择性配体。5 HT7信号系统在胃肠道生理功 能及病理中的复杂作用不断得到揭示。由于5 HT是中枢 神经系统 重要的信 号分 子，与许多生理心理功能相关，在神经精神性疾病 中,有关5 HT受体信号系统的研究更为深入。临 床上慢传输性便秘、IBS、功能性腹胀等功能性胃肠 疾病患者常伴有明显的情绪、精神状态异常，而一些针对5 HT信号系统的抗抑郁药、抗焦虑药也能 有效缓解IBS症状【20。5 HT7受体介导 胃肠道松 弛，抑制蠕动 并参与胃肠道感觉调节，可能在胃肠道功能性疾病中起重要作用，但它在运动、感觉异 常的功能性胃肠疾病中的病理作用的研究未见报道，需要我们进一步探索。相信对5 HT7受体及亚型深入透彻的研究，将有助于我们认识慢传输性便 秘、IBS等胃肠道功能性疾病的发病机制，并为研制5 HT7受体激动剂和拮抗剂治疗此类疾病提供 重要的理论依据。参考文献1 David R, ThomasDR, H aganJJ. 5 H T7 Receptors. Cur Drug Tar CNS & Neurol Dis, 2004: 81 902 Krobert KA, Bach T, Syversveen T, et al. The clon ed hum an5 HT7 receptor spli